【醫學百科●細胞因子】

楊籍富

【醫學百科●細胞因子】

 

拼音

 

xìbāoyīnzǐ

 

英文參考

 

cellfactor;cytokine;cytokines

 

細胞因子的概念機體的免疫細胞和非免疫細胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們調節多種細胞生理功能，這些因子統稱為細胞因子（cytokines）。

 

細胞因子包括淋巴細胞產生的淋巴因子和單核巨噬細胞產生的單核因子等。

 

目前已知白細胞介素（interleukin,IL），干擾素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）、轉化生長因子（transforminggrowthfoctor,TGF-β）等均是免疫細胞產生的細胞因子，它們在免疫系統中起著非常重要的調控作用，在異常情況下也會導致病理反應。

 

研究細胞因子有助于闡明分子水平的免疫調節機制，有助于疾病的預防、診斷和治療，特別是利用細胞因子治療腫瘤、感染、造血功能障礙、自身免疫病等，已收到初步療效，具有非常廣闊的應用前景。

 

細胞因子的命名白細胞介素在1979年第二屆淋巴因子的國際會議上，將介導白細胞間相互作用的一些細胞因子命名為白細胞介素（IL），并以阿拉伯數字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。

 

隨著分子免疫學的研究進展，不斷有新的IL被命名，迄今已正式命名到IL-15，可以預期，還會有更多的IL被發現。

 

目前的研究發現，許多IL不僅介導白細胞相互作用，還參與其它細胞的相互作用，如造血干細胞、血管內皮細胞、纖維母細胞、神經細胞、成骨和破骨細胞等的相互作用

根據它們的作用范圍，分別命名為粒細胞CSF（G-CSF），巨噬細胞CSF（M-CSF），粒細胞和巨噬細胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子(multi-CSF,又稱IL-3)。

 

不同發育階段的造血干細胞起促增殖分化的作用，是血細胞發生必不可少的刺激因子。

 

廣義上，凡是刺激造血的細胞因子都可統稱為CSF，例如刺激紅細胞生成素（erythropoictin,Epo）、刺激造血干細胞的干細胞因子（stemcellfactor,SCF）、可刺激胚胎干細胞的白血病抑制因子（leukemiainhibitoryfactor,LIF）等均有集落刺激活性。

 

此外，CSF也作用于多種成熟的細胞，促進其功能具有多相性的作用.

根據其來源和結構，可將IEN分為IFN-α、IFN-β、IFN-γ，它們分別由白細胞、纖維母細胞和活化T細胞產生。

 

IFN-α為多基因產物，有十余種不同亞型，但它們的生物活性基本相同。

 

IFN除有抗病毒作用外，還有抗腫瘤、免疫調節、控制細胞增殖及引起發熱等作用。

 

腫瘤壞死因子TNF是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子，根據其來源和結構分為兩種，即TNF-α和TNF-β.前者由單核巨噬細胞產生；

 

后者由活化的T細胞產生，又名淋巴毒素(lymphotoxin)。

 

TNF除有殺腫瘤細胞作用外，還可引起發熱和炎癥反應，大劑量TNF-α可引起惡液質，呈進行性消瘦，因而TNF-α又稱惡液質素（cachectin）。

 

淋巴因子由活化的淋巴細胞產生的細胞因子都可稱為淋巴因子（lymphokine）,如IL-2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，TNF-β，IFN-γ等均為淋巴因子。

 

單核因子由單核已噬細胞產生的細胞因子統稱單核因子（monokine）,如IL-1、6、8，TNF-α、IFN-α等。

 

細胞因子的作用特點目前發現并正式命名的細胞因子有數十種，每種細胞均有其獨特的、起主要作用的生物學活性。

 

盡管種類繁多、產生細胞和作用細胞多樣、生物學活性廣泛、發揮作用的機制不同，但眾多的細胞因子具有以下共同的特性：1．天然細胞因子是由細胞產生的正常的靜息或休止（resting）狀態的細胞必須經過激活后才能合成和分泌細胞因子。

 

通常是由抗原、絲裂原或其它刺激物激活免疫細胞和相關細胞，6～8小時后細胞培養上清中即可檢測出細胞因子，于24～72小時期間細胞因子水平最高。

 

但是有些細胞株不需外源刺激就可以自發地分泌某些細胞因子。

 

2．細胞因子的產生和作用具有多向性(pleiotropism)即單一刺激如抗原、絲裂原、病毒感染等可使同一種細胞分泌多種細胞因子，而一種細胞因子由多種不同類型的細胞產生可作用于多種不同類型的靶細胞。

 

3．細胞因子的合成和分泌過程是一種自我調控的過程通常情況下，細胞因子極少儲存，即不以前體形式貯存在細胞內，而是經過適當刺激后迅速合成，一旦合面后便分泌至細胞外以發揮生物學作用，刺激消失后合成亦較快地停止并被迅速降解。

 

4．為低分子量的分泌型蛋白質常被糖基化。

 

分子量大小不等，大多數為15～30kD，小者僅8～10kD，一般不超過80kD。

 

5．細胞因子需與靶細胞上的高親和力受體特異結合后才發揮生物學效應。

 

6．生物學效應極強細胞因子在pM(10-12M)水平就能發揮顯著的生物學效應。

 

這與細胞因子與靶細胞表面特異性受體之間親和力極高有關，其解離常數在10-12～10-10M之間。

 

7．單一細胞因子可具有多種生物學活性，但多種細胞因子也常具有某些相同或相似的生物學活性。

 

8．主要參與免疫反應和炎癥反應影響反應的強度和持續時間的長短。

 

涉及到感染免疫、腫瘤免疫、自身免疫、移植免疫等諸多方面。

 

9．以非特異性方式發揮生物學作用且不受MHC限制。

 

10．某種細胞因子對靶細胞作用的強弱取決于細胞因子的局部濃度，靶細胞本身的類型（即作用于自身產生細胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于鄰近的靶細胞）短暫性地產生并在局部發揮作用。

 

11.天然細胞因子大多是在近距離發揮局部作用大多是通過自分泌方式（autocrine,即作用于自身產生細胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于鄰近的靶細胞）短暫性地產生并在局部發揮作用。

 

12．細胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間通過合成分泌的相互調節，受體表達的相互調控、生物學效應的相互影響而組成細胞因子網絡（addidveeffect）也可以取得協同效應（synergy），甚至取得兩種細胞因子單用時所不具有的新的獨特的效應。

 

細胞因子的分子結構不同細胞因子之間的結構上有很大的差異，一般，多數細胞因子為小分子多肽，分子量不超過60kD，多由100個左右的氨基酸組成。

 

不同細胞因子之間無明顯的氨基酸序列的同源性。

 

多數細胞因子以單體形式存在，少數因子如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-β等以雙體形式存在。

 

給大多數細胞因子帶有糖基，但這些糖基多與細胞因子的生物活性無關，可能起延長細胞因子體內半衰期的作用。

 

細胞因子受體細胞因子都是通過與靶細胞表面高親合力的特異性受體結合后才能發揮其生物學效應的。

 

細胞因子受體與其它膜表面受體一樣，均由3個功能區組成，即膜外區（細胞因子結合區）。

 

跨膜區（疏水性氨基酸富有區）和膜內區（信號傳導區）。

 

細胞因子受體存在有單鏈、雙鏈或三鏈不同形式的結構。

 

最近的研究發現，有些細胞因子受體共同使用一條多肽鏈，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一β鏈，IL-2、IL-4和IL-7共同使用同一γ鏈。

 

由于細胞因子在受體水平存在相似性，因而會使用共同的信號傳導途徑，發揮類似的生物學效應。

 

根據細胞因子受體膜外區的氨基酸序列，可將其主要分為三個受體家族：（一）造血生長因子受體家族（HPR）大部分細胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9等的受體均屬于這一家族，其典型結構特點是含有Trp-Ser-X-Trp-Ser(W-S-X-W-S)的五聯保守序列，與細胞因子結合功能密切相關。

 

（二）lg超家族IL-1受體、M-CSF受體等屬于這一家族，IL-6受體同時含有lg超家族和HPR家族兩個結構區。

 

這一超家族的特點是均在膜外區含有lg樣的分子構型，每個lg樣功能區由100個左右的氨基酸組成，通過二硫鍵形成穩定的發夾樣反平行的β片層折疊結構。

 

（三）干擾素受體超家族干擾素α和β共用同一個受體，與干擾素γ受體的結構有類似之外，均含有一段200個氨基酸的保守序列，其中4個半胱氨酸是共有的。

 

細胞因子的生物學活性細胞因子具有非常廣泛的生物學活性，包括促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞殺傷效應，促進或抑制其它細胞因子和膜表面分子的表達，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。

 

免疫細胞的調節劑免疫細胞之間存在錯綜復雜的調節關系，細胞因子是傳遞這種調節信號必不可少的信息分子。

 

例如在T-B細胞之間，T細胞產生IL-2、4、5、6、10、13，干擾素γ等細胞因子刺激B細胞的分化、增殖和抗體產生；

 

而B細胞又可產生IL-12調節TH1細胞活性和TC細胞活性。

 

在單核巨噬細胞與淋巴細胞之間，前者產生IL-1、6、8、10，干擾素α，TNF-α等細胞因子促進或抑制T、B、NK細胞功能；

 

而淋巴細胞又產生IL-2、6、10，干擾素γ，GM-CSF，巨噬細胞移動抑制因子（MIF）等細胞因子調節單核巨噬細胞的功能。

 

許多免疫細胞還可通過分泌細胞因子產生自身調節單核巨噬細胞的功能。

 

許多免疫細胞還可通過分泌細胞因子產生自身調節作用。

 

例如T細胞產生的IL-2可刺激T細胞的IL-2受體表達和進一步的IL-2分泌，TH1細胞通過產生干擾素γ抑TH2細胞的細胞因子產生。

 

而TH2細胞又通過IL-10、IL-4和IL-13抑制TH1細胞的細胞因子產生。

 

通過研究細胞因子的免疫網絡調節，可以更好地理解完整的免疫系統調節機制，并且有助于指導細胞因子做為生物應答調節劑(biologicalresponsemodifier,BRM)應用于臨床治療免疫性疾病。

 

圖4-1細胞因子與TH1、TH2的相互關系免疫效應分子在免疫細胞針對抗原（特別是細胞性抗原）行使免疫效應功能時，細胞因子是其中重要效應分子之一。

 

例如TNFα和TNFβ可直接造成腫瘤細胞的凋零(apoptosis),使瘤細胞DNA斷裂,細胞萎縮死亡;干擾素α、β、γ可干擾各種病毒在細胞內的復制，從而防止病毒擴散；

 

LIF可直接作用于某些髓性白血病細胞，使其分化為單核細胞，喪失惡性增殖特性。

 

另有一些細胞因子通過激活效應細胞而發揮其功能，如IL-2和IL-12刺激NK細胞與TC細胞的殺腫瘤細胞活性。

 

與抗體和補體等其它免疫效應分子相比，細胞因子的免疫效應功能，因而在抗腫瘤、抗細胞內寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用。

 

造血細胞刺激劑從多能造血干細胞到成熟免疫細胞的分化發育漫長道路中，幾乎每一階段都需要有細胞因子的參與。

 

最初研究造血干細胞是從軟瓊脂的半固體培養基開始的，在這種培養基中，造血干細胞分化增殖產生的大量子代細胞由于不能擴散而形成細胞簇，稱之為集落，而一些刺激造血干細胞的細胞因子可明顯刺激這些集落的數量和大小因而命名為集落刺激因子（CSF）。

 

根據它們刺激的造血細胞種類不同有不同的命名，如GM-CSF、G-CSF、M-CSF、multi-CSF(IL-3)等。

 

目前的研究表明，CSF和IL-3是作用于粒細胞系造血細胞，M-CSF作用于單核系造血細胞，此外Epo作用于紅系造血細胞，IL-7作用于淋巴系造血細胞，IL-6、IL-11作用于巨核造血細胞等等。

 

由此構成了細胞因子對造血系統的龐大控制網絡。

 

某種細胞因子缺陷就可能導致相應細胞的缺陷，如腎性貧血病人的發病就是腎產生Epo的缺陷所致，正因如此，應用Epo治療這一疾病收到非常好的效果。

 

目前多種刺激造血的細胞因子已成功地用于臨床血液病，有非常好的發展前景。

 

炎癥反應的促進劑炎癥是機體對外來刺激產生的一種病理反應過程，癥狀表現為局部的紅腫熱痛，病理檢查可發現有大量炎癥細胞如粒細胞、巨噬細胞的局部浸潤和組織壞死，在這一過程中，一些細胞因子起到重要的促進作用，如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等可促進炎癥細胞的聚集、活化和炎癥介質的釋放,可直接刺激發熱中樞引起全身發燒,IL-8同時還可趨化中性粒細胞到炎癥部位,加重炎癥癥狀.在許多炎癥性疾病中都可檢測到上述細胞因子的水平升高.用某些細胞因子給動物注射,可直接誘導某些炎癥現象,這些實驗充分證明細胞因子在炎癥過程中的重要作用.基于上述理論研究結果,目前已開始利用細胞因子抑制劑治療炎癥性疾病,例如利用IL-1的受體拮抗劑(IL-1receptorantagonist,IL-lra)和抗TNFα抗體治療敗血性休克、類風濕關節炎等，已收到初步療效。

 

其它許多細胞因子除參與免疫系統的調節效應功能外，還參與非免疫系統的一些功能。

 

例如IL-8具有促進新生血管形成的作用；

 

M-CSF可降低血膽固醇IL-1刺激破骨細胞、軟骨細胞的生長；

 

IL-6促進肝細胞產生急性期蛋白等。

 

這些作用為免疫系統與其它系統之間的相互調節提供了新的證據。

 

細胞因子與疾病正常情況下，細胞因子表達和分泌受機體嚴格的調控，在病理狀態下、細胞因子會出現異常性表達，表現為細胞因子及其受體的缺陷，細胞因子表達過高，以及可溶性細胞因受體的水平增加等。

 

細胞因子及其受體的缺陷包括先天性缺陷和繼發性缺陷兩種病理情況，例如先天性的性聯重癥聯合免疫缺陷病人（XSCID），表現為體液免疫和細胞免疫的雙重缺陷，出生后必須在無菌罩中生活，往往在幼兒期因感染而夭折。

 

現已發現這種患者的IL-2受體γ鏈缺陷，由此導致IL-2、IL-4和IL-7的功能障礙，使免疫功能嚴重受損。

 

細胞因子的繼發性缺陷往往發生在感染、腫瘤等疾病以后，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染并破壞TH后，可導致TH細胞產生的各種細胞因子缺陷，免疫功能全面下降，從而表現出獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的一系列癥狀。

 

細胞因子表達過高在炎癥、自身免疫病、變態反應、休克等疾病時，某些細胞因子的表達量可成百上千倍地增加，例如為風濕關節炎的滑膜液中可發現IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人，而這些細胞因子均可促進炎癥過程，使病情加重。

 

應用細胞因子的抑制劑有可能治療這為類癥性細胞因子水平升高的疾病。

 

可溶性細胞因子受體水平升高細胞膜表面的細胞因子受體可脫落下來，成為可溶性細胞因子受體，存在于體液和血清中，在某些疾病條件下，可出現可溶性細胞因子受體的水平升高。

 

這類分子可能結合細胞因子，使其不再與膜表面的細胞因子受體結合，因而封閉了細胞因子的功能。

 

細胞因子與治療目前，利用基因工程技術生產的重組細胞因子做為生物應答調節劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效，成為新一代的藥物。

 

重組細胞因子做為藥物具有很多優越之處。

 

例如細胞因子為人體自身成分，可調節機體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。

 

目前已批準生產的細胞因子藥物包括干擾素α、β、γ，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在進行臨床試驗的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等,這些細胞因子的主要適應癥包括腫瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障礙、創傷、炎癥等。

 

目前已有多種細胞因子（多為基因重組產品）試用于臨床治療，經大量臨床資料驗證，以下幾種細胞因子的臨床適應癥比較明確，臨床療效比較肯定。

 

1．IFN不同型別的IFN各有其獨特的性質和生物學活性，其臨床應用適應癥和療效有所不同。

 

IFN-α主要用于治療病毒性感染和腫瘤。

 

IFN-α對于病毒性肝炎（主要是慢性活動性肝炎）、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。

 

IFN-α對于血液系統惡性疾病如毛細胞白血病（有效率達80%以上）等療效較顯著，但對實體腫瘤的療效較差。

 

雖然IFN-γ的免疫調節作用強于IFN-α，但其治療腫瘤的效果弱于IFN-α，目前有人應用IFN-γ治療類風濕關節炎、慢性肉芽腫取得了一定療效。

 

2．IL-2目前多將IL-2與LAD/TIL合用治療實體腫瘤，對腎細胞癌、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結腸直腸癌有較顯著的療效，應用IL-2（或與IFN合用）治療感染疾病亦取得了一定療效。

 

3．TNf由于其全身應用副作用嚴重且療效差，目前多傾向將其局部應用如瘤灶內注射治療某些腫瘤和直腸癌，其確切療效尚待進一步評價。

 

4．CSF目前主要應用GM-CSF和G-CSF治療各種粒細胞低下患者。

 

例如與化療藥物合用治療腫瘤可以降低化療后粒細胞減少程度，使粒細胞的數量和功能能盡快回升并能提高機體對化療藥物的耐受劑量，從而提高治療腫瘤的效果。

 

對再生障礙性貧血和AIDS亦有肯定療效。

 

用于骨髓移植后可使中性粒細胞盡快恢復，降低感染率。

 

此外，應用EPO治療腎性貧血取得了非常顯著的療效。

 

細胞因子阻斷和拮抗療法其基本原理是抑制細胞因子的產生和阻斷細胞因子與其相應受體的結合及受體后信號傳導過程，使細胞因子的病理性作用難以發揮。

 

該療法適用于自身免疫性病、移植排序反應、感染性休克等的治療。

 

例如抗TNF單克隆抗體可以減輕甚至阻斷感染性休克的發生，IL-1受體拮抗劑對于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。

 

細胞因子的檢測細胞因子檢測是判斷機體免疫功能的一個重要指標，因而具有重要的實驗室研究價值，同時還可能在臨床上有諸多實用價值、包括許多疾病的診斷、病程觀察、療效判斷及細胞因子治療監測等。

 

但是，由于細胞因子在體內的含量甚微，給細胞因子的檢測帶來困維。

 

目前細胞因子的主要檢測方法包括：依賴性細胞株一些腫瘤細胞株必須依賴于細胞因子方能在體外增殖，如DTLL細胞株依賴IL-2；

 

FDC-PL細胞株依賴于小鼠IL-3；

 

TF-1細胞株依賴于人IL-3和人GM-CSF，因而可利用這些依賴細胞株檢測相應的細胞因子。

 

這種方法敏感性高，特異性也不錯，但可異的是并非所有細胞因都能找到相應的細胞株，因而限制了它的應用。

 

功能檢測利用一些細胞因子的功能特性，可建立相應的活性測定方法，如干擾素的抑制病毒感染效應，腫瘤壞死因子對L929細胞的殺傷作用等。

 

這樣的方法敏感性高，但特異性不夠，容易受一些擾因素的影響。

 

免疫測定利用抗原抗體反應的原理，制備出抗細胞因子的單克隆抗體或多克隆抗體，可進行細胞因子的免疫檢測。

 

這種方法的優點是特異性強、操作簡便，缺點是靈敏度不夠，且不能代表活性測定的結果。

 

從目前的國際發展趨勢來看，已研制出了高靈敏度、特異性高、高度配套的細胞檢測試劑盒，其應用范圍正在擴大，有良好的發展前景。

 

功能測定與抗體抑制為解決功能定特異性不夠，免疫測定靈敏度不夠的問題，可將兩種方法結合起來，利用各自的長處，有可能得到較為可靠的結果。

 

在這一方法中，所用的抗細胞因子抗體必須是具有中和活性的抗體。

 

分子雜交技術利用分子生物學技術，制備出細胞因子的基因探針，可通過分子雜交技術檢測細胞內細胞因子mRNA的表達，這是一種高度敏感和高度特異的檢測技術，目前在實驗室研究中使用較廣，其缺點是操作較為繁瑣，測定結果只能代表細胞因子基因的表達，而不能代表活性細胞因子的水平。

 

多聚酶鏈反應技術（PCR）PCR（polymerasechainreation)技術是一種高效的基因體外擴增技術，目前PCR技術已用于細胞因子的檢測中，首先將細胞因子產生細胞的RNA提取出來，再經逆轉錄合成cDNA，以cDNA為模板，在細胞因子引物的引導下，即可進行PCR擴增。

 

這種技術是迄今最敏感的細胞因子檢測技術，操作也較簡便，缺點與分子雜交技術類似，并且不容易對細胞因子表達水平進行定量。

 

引用：http://big5.wiki8.com/xibaoyinzi_103645/