【醫學百科●彌漫性胸膜間皮瘤】

楊籍富

【醫學百科●彌漫性胸膜間皮瘤】

 

拼音

 

mímànxìngxiōngmójiānpíliú

 

疾病別名惡性間皮瘤

 

疾病代碼ICD：C45.0

 

疾病分類胸外科

 

疾病概述彌漫性胸膜間皮瘤以往被稱為惡性間皮瘤，是一種緩慢致死性腫瘤，雖發病率不高，但仍較局限性胸膜間皮瘤多見，是胸膜原發腫瘤中最多見的類型。

 

男性多見，男女比約為2∶1，2/3的病人年齡為40～70歲。

 

大約半數的病人述有石棉接觸史。

 

起病緩慢，臨床表現多種多樣。

 

病人常有咳嗽，多為干咳，無痰或痰量很少，亦沒有痰中帶血。

 

疾病描述彌漫性胸膜間皮瘤以往被稱為惡性間皮瘤，是一種緩慢致死性腫瘤，雖發病率不高，但仍較局限性胸膜間皮瘤多見，是胸膜原發腫瘤中最多見的類型。

 

臨床表現與侵襲行為有關，它通常局部侵襲胸膜腔及周圍結構。

 

如果不治療，中位生存期4～12個月。

 

癥狀體征男性多見，男女比約為2∶1，2/3的病人年齡為40～70歲。

 

大約半數的病人述有石棉接觸史。

 

起病緩慢，臨床表現多種多樣。

 

上皮型和混合型胸膜間皮瘤常伴有大量胸腔積液，而纖維型通常只有少量或無胸腔積液。

 

上皮型病人似乎更多累及鎖骨上或腋下淋巴結并伸延至心包，對側胸膜和腹膜；

 

纖維型多有遠處轉移和骨轉移。

 

在疾病早期，缺乏特異性癥狀，60%～90%的患者出現呼吸困難、胸痛、干咳和氣短，約10.2%病人可以有發熱及全身不舒服等癥狀，3.2%病人以關節痛為主訴癥狀。

 

病人常有咳嗽，多為干咳，無痰或痰量很少，亦沒有痰中帶血。

 

惡性胸膜間皮瘤病人氣短的癥狀很明顯，尤其是活動以后胸悶、氣短明顯加重，休息后癥狀緩解。

 

呼吸困難繼發于胸腔積液，程度隨著胸腔積液和腫瘤的增大而加劇。

 

積液早期在胸膜腔內是游離的，然后逐漸局限包裹，最后逐漸為大塊腫瘤組織替代。

 

胸痛起初為模糊鈍痛，當腫瘤侵襲肋間神經時，疼痛局限。

 

中晚期50%～60%病人表現為大量胸腔積液，其中血性胸腔積液占3/4。

 

腫瘤組織可以包裹壓迫患側肺組織，使肺復張受限。

 

惡性胸膜間皮瘤病人如不經治療，病人體重減輕伴嚴重氣短、進行性衰竭，最后終因極度呼吸困難窒息死亡。

 

無大量胸腔積液病人的胸痛較劇烈，逐漸加重至病人難以忍受，一般鎮痛劑難以緩解。

 

疼痛常常出現于病變局部，膈肌受累及后可放射至上腹部、肩部。

 

未詳細詢問病史和體格檢查，可能誤診為冠心病、肩周炎或膽囊炎。

 

有些病人出現周期性低血糖和肥大性肺性骨關節病，但這些指征在良性間皮瘤較多見。

 

晚期患者表現為衰弱、惡病質、腹腔積液以及胸腹部畸形。

 

臨床表現是腫瘤進行性侵襲而未受到有效控制的結果。

 

某些病人在病晚期，可發現胸壁腫塊，其來源于間皮瘤自胸腔向外長出，也可能因胸腔穿刺后針道種植所致。

 

體格檢查在疾病早期大多無陽性體征，以后可發現有明顯的胸腔積液，胸部叩診呈濁音，呼吸音減低，縱隔移向健側等。

 

病程晚期，胸膜間皮瘤生長很大，充滿整個胸膜腔時，胸腔積液卻變少，肺容量減小，病側胸壁塌陷，肋間隙變窄，縱隔被牽拉移向患側。

 

在一些病例也可以出現腹部膨隆。

 

這項臨床發現可能說明腫瘤經膈肌侵襲腹腔，在外科意義上講，意味著不能切除。

 

一旦出現經膈肌侵襲，30%的患者可以出現腸梗阻。

 

病人除了胸部體征外，可有瘤伴綜合征，雖然較少見，但也可以出現在間皮瘤患者，如：肺性骨關節病、杵狀指(趾)、抗利尿激素的異常分泌綜合征(SIADH)、自體免疫性溶血性貧血、高凝狀態、高鈣血癥、低血糖及周身淋巴結轉移。

 

疾病病因發病原因與機制至今仍不十分清楚，可能與以下因素有關：1.長期接觸石棉被認為是該腫瘤的主要致病因素所有種類的石棉纖維，幾乎都與間皮瘤的發病機制有關，但每種纖維的危險性并不相同，最危險的是接觸青石棉，危險性最小是接觸黃石棉。

 

第1次接觸石棉到發病的潛伏期一般為20～40年，間皮瘤的發病率與接觸石棉的時間和嚴重程度成正比。

 

石棉致病理由如下：(1)動物實驗：石棉液可誘發胸膜間皮瘤。

 

(2)惡性間皮瘤中發現石棉纖維。

 

(3)石棉工人，特別是工作20～40年者，尸檢發現間皮瘤發病率高達3.1%。

 

2.其他非石棉原因接觸天然礦物纖維、胸膜腔慢性感染(結核性胸膜炎)以及反復的肺部感染。

 

也有報道接觸放射線后引起胸膜間皮瘤的病例，從接觸放射線到發現患胸膜間皮瘤的時間為7～36年，平均16年。

 

3.猿病40(SV40)感染在沒有石棉接觸史的患者中，30%～50%可能與SV40感染有關。

 

脊髓灰質炎流行的年代，數百萬的美國人可能因接種沙克(Salk)疫苗而感染SV40。

 

最近，在腦瘤及間皮瘤患者中分離出SV40。

 

Carbone及其同事在60%的間皮瘤患者中分離出SV40片段，并給大鼠胸腔內注射SV40后成功地誘發了間皮瘤。

 

診斷檢查診斷：根據患者病史中可以有石棉接觸史。

 

體檢發現呼吸音減弱及叩診濁音提示胸腔積液或腫瘤生長。

 

在晚期，觀察并觸診胸壁，尤其是肋間，可以發現腫瘤膨出，提示腫瘤侵襲胸壁。

 

結合實驗室檢查和胸部CT檢查可判斷胸膜鈣化或骨結構有否破壞。

 

應考慮惡性胸膜間皮瘤之可能。

 

但為了確診，仍需進一步通過胸腔積液檢查和胸膜活檢加以確定。

 

目前應用的電視胸腔鏡技術的活檢診斷率可達100%，手術危險性及死亡率均較低，可以替代開胸探查活檢術。

 

實驗室檢查：血紅蛋白降低、血沉加快、大部分病人伴血小板數增多，個別報道血小板高達1000×109/L，提示預后不良。

 

血清癌胚抗原在某些病人升高，血清胎兒蛋白一般正常。

 

血清IgG、IgA或IgM升高，原因尚不明，此外還可有血清抗利尿激素增高、溶血性貧血、高凝狀態、高鈣血癥、低血糖等。

 

其他輔助檢查：1.X線胸片胸部后前位像和側位像可清楚顯示患側胸腔積液，常占一側胸腔的50%。

 

約半數以上病人除了胸腔積液外，胸片上還可見到沿胸膜側壁呈現波浪形生長的多發胸膜團塊影以及彌漫性胸膜結節性增厚可伴有胸膜鈣化。

 

這些為惡性彌漫性胸膜間皮瘤的診斷提供了極有價值的線索。

 

同側肺被腫瘤組織包裹，縱隔移向有腫瘤一側，患側胸腔變小，病情晚期X線胸片示縱隔增寬，心包滲液使心影擴大，可見軟組織影和肋骨破壞。

 

2.胸部CT可以顯示腫瘤的大小及范圍。

 

了解腫瘤是否超越同側胸腔邊界，進犯縱隔結構，或侵襲膈肌及膈肌下結構是非常重要的。

 

典型表現為：可顯示患側胸廓縮小、胸膜顯著增厚、胸腔積液，少數病例可見胸膜斑。

 

此外胸部CT還能清楚顯示沿胸膜表面大塊不規則形腫塊，有的腫瘤沿葉間裂生長并延伸到縱隔內、橫膈上，也可以經后縱隔長入對側胸腔。

 

部分病例尚可見到肺表面結節，結節內可有不規則鈣化。

 

最后在胸部CT上沿胸壁和腫瘤的邊緣還可見到致密的鈣化斑和線樣鈣化。

 

胸部CT有時可見腫瘤長出骨性胸廓，破壞肋骨以及胸壁軟組織塊影。

 

3.MRI作為CT的補充以確定腫瘤的范圍及是否能夠切除。

 

MRI的矢狀面圖像可以清楚地顯示縱隔及膈肌侵襲情況。

 

4.胸穿是最初很有幫助的診斷方法。

 

間皮瘤的胸腔積液多為淡黃色滲出液不同于腺癌相關的血性胸腔積液。

 

彌漫性間皮瘤胸腔積液的特點為：黃色或血性，pH值為1.020～1.030，Rivalta(＋)，可見大量正常間皮細胞，分化好或未分化的惡性間皮細胞和不同量的淋巴細胞和多核白細胞。

 

如果腫瘤體積巨大，胸水中的血糖含量和pH值可能降低，胸腔積液中透明質酸＞0.8mg/ml。

 

血清透明質酸量也明顯高于正常人(54μg±28)μg，而達(287±282)μg，因此胸腔積液較黏稠。

 

5.活檢在有些病例，細胞學檢查可以明確診斷，但在大多數情況下，需要進行胸膜活檢。

 

閉式胸膜活檢已經應用了很長時間。

 

它只在陽性時有意義，因為有時取材不好而導致假陰性結果。

 

胸壁切開胸膜活檢應該是首選方法，因為它可以保證活檢標本取得足夠量的組織，對患者的損傷不大。

 

在手術技巧上限制在1～2個切口很重要。

 

這不是VATS而是胸腔鏡活檢。

 

手術切口應盡量采用與將來手術相同的切口，以便手術時切除該孔道，避免腫瘤在該部位的復發。

 

術中發現胸膜腔封閉，不能置胸腔鏡的情況也很常見。

 

在這種情況下，應轉為開胸胸膜活檢。

 

鑒別診斷雖然胸腔積液細胞涂片、胸穿胸膜活檢和胸腔積液細胞塊切片可以作出惡性的診斷，但不能鑒別胸膜轉移性腺癌和惡性間皮瘤。

 

主要是通過光鏡、電鏡、組織化學、免疫組化、透明質酸測定等方法同胸膜轉移性腺癌相鑒別。

 

比較肯定的對惡性間皮瘤作出診斷的技術有3種，即高碘酸-希夫液做組織化學染色，以角朊和癌胚抗原作免疫過氧化物酶檢驗和電子顯微鏡檢查。

 

為進行這些檢查，活檢標本必須立刻用中性福爾馬林液固定，另一小塊腫瘤活檢標本注定在戊二醛液中供作電鏡檢查使用。

 

1.高碘酸-希夫染色(PAS)是惟一可靠的組織化學方法，它能辨別惡性胸膜間皮瘤與腺癌，雖然各種轉移性腺癌的特性不相同，但在淀粉酶消化后出現強陽性空泡，即可診斷為腺癌而非惡性胸膜間皮瘤。

 

2.免疫過氧化物酶技術是使用抗體作用于角朊蛋白和癌胚抗原(CEA)，對癌胚抗原作免疫過氧化物酶染色，惡性胸膜間皮瘤的染色一般很淡或不著色。

 

相反，腺癌染色中等和很濃。

 

此外，以免疫過氧化物酶對角朊作研究，也顯示間皮瘤與腺癌有明顯的差別。

 

目前已發現8個標志可作鑒別用：腫瘤合并糖蛋白72(B72.3)，Leu-Mi，Vi-mentin，血栓調治素，黏蛋白成分，癌抗原125及重碘酸希夫液和淀粉酶。

 

癌胚抗原陽性對腺癌有100%的特殊性和敏感性。

 

由于癌胚抗原檢驗常有假陰性，故最好選用2個腫瘤標志，一般使用CEA和B72.3。

 

如兩者陽性對腺癌有100%的特殊性和88%的敏感性；

 

如兩者均陰性，對間皮瘤有100%的特殊性和97%的敏感性。

 

3.電子顯微鏡檢查惡性胸膜間皮瘤區別于肺、乳腺癌和上胃腸道來源的腺癌是它表面的微絨毛細而長，且有分支，張力絲較豐富，無微絨毛的小根和片裝體；

 

來源于卵巢和子宮內膜的轉移性腺癌具有內在的組織變形，包括豐富的粘蛋白小滴、大量纖毛、密集的核顆粒，這些變化在間皮瘤是不存在的，腺癌的絨毛短且粗。

 

治療方案目前雖有多種方法治療彌漫性間皮瘤，但尚無非常有效的治療方法，對于不同的病人、不同的醫療條件，選擇治療的方法有很大不同，但經過某種方法治療，國內外均有少數病人活過5年，最長者達22年，大多數人認為可能與腫瘤自然生存時間和分期有關。

 

按Butchart分期，惡性胸膜間皮瘤分為4期。

 

根據臨床表現，Ⅰ期上皮型惡性胸膜間皮瘤有可能長期生存，根據病變侵襲范圍選擇胸膜剝脫切除術或胸膜連同累及的組織整塊切除(胸膜肺切除術、胸膜胸壁切除術等)。

 

對Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期上皮型及其他病理類型的病例，無論治與不治，采用根治性或姑息性手術及使用化療和放療療效與否，治療后的生存曲線基本相同，其平均生存時間為18個月，約10%病例活過了3年。

 

目前的趨勢是將外科手術、化療、放療以及支持治療等措施綜合起來，即爭取行腫瘤減量術，以便行組織間放療或外部放療。

 

放療后再輔以化療。

 

以控制胸腔積液的再生速度和減輕胸部疼痛癥狀。

 

1.姑息性治療惡性胸膜間皮瘤病人的胸腔積液，穿刺吸出后很快又會出現，用化學藥劑注入胸膜腔內，造成胸膜粘連，大多數病人的胸腔積液得到控制，這樣胸膜固定術如果失敗或在擬行診斷性開胸的病人，應考慮做胸膜剝脫術。

 

惡性胸膜間皮瘤可以沿穿刺孔、置胸管的通道及開胸切口播散，但所引起的皮下沉積物很少引起癥狀，因此不必治療，倘若給予病人治療，這些皮下結節還可以作為觀察療效的指標。

 

惡性胸膜間皮瘤病人的胸痛是最難處理的癥狀，在晚期特別嚴重，終日持續不停，對放療無反應，應給予足夠鎮靜止痛劑，包括鴉片類制劑以減輕疼痛，安度生命的最后時刻。

 

2.外科治療傳統的手術方法有：壁/臟層胸膜切除和胸膜全肺切除。

 

這兩種方法被認為是腫瘤多聯治療中的減瘤方法。

 

用上述任意一種手術方法完成腫瘤減滅術使得輔助性放化療的局部效果最大化。

 

(1)擴大性胸膜肺切除術：即根治性切除被累及的部分胸壁、全肺、膈肌、縱隔和心包。

 

此術式只適用于Ⅰ期上皮型惡性胸膜間皮瘤的病例。

 

嚴重心肺功能損害是此術的禁忌證。

 

在第4肋間做一標準的后外側開胸切口，將堅韌而增厚的壁層胸膜和腫瘤結節一起，鈍性從胸壁剝離，此操作會引起廣泛出血，可壓迫、電灼和縫扎仔細徹底止血。

 

然后，將縱隔胸膜從肺門的頂部分開，切除氣管旁淋巴結。

 

在前面，于肺尖水平，結扎乳內動脈和靜脈，從前胸壁切除與這些血管和胸膜一起的所有可見淋巴結。

 

在后面，切除食管旁和氣管隆突區的淋巴結。

 

從左側后面相應部分切開心包。

 

此時要決定先切肺或先切除膈肌，此順序取決于腫瘤侵犯的部位及其延伸的范圍。

 

橫斷肺門和血管及支氣管，處理方法像在任何心包內(擴大性)全肺切除一樣。

 

胸膜下部不像膈肌那樣低位，可在游離胸膜后，在胸膜下部皺褶外切除膈肌。

 

為充分暴露，一般要在同側8～10肋間作第2個切口。

 

因術中置病人于側臥位，在切除膈肌后，肝臟傾向于由上向縱隔移位，壓迫下腔靜脈，導致心跳和血流障礙。

 

切除膈肌后，其缺損可用Maxkx網或滌綸硅質材料修復，也有人用硬脊膜修復。

 

無論采用任何材料和技術，都必須做到嚴密不漏，以防止血液或胸腔積液由胸腔流入腹腔；

 

應該用連續縫合法，將膈肌的替代物牢固縫合膈的殘余邊緣，使腹內臟器不能突入或疝人胸腔內。

 

關胸前應連接胸管于吸引器負壓吸引。

 

擴大性胸膜肺切除術的手術死亡率為10%～25%，但療效并不比胸膜切除術好，故不建議廣泛應用。

 

胸膜全肺切除術優點：①這種方法可以在胸膜腔完全封閉的患者中實施；

 

②因為已切除了肺組織，術后可以進行大劑量放療；

 

③近期資料表明中位生存期(21個月)較前提高，手術死亡率(＜5%)較前明顯下降。

 

胸膜全肺切除術當然也有一定缺點。

 

這些包括患者對全肺切除的耐受性，例如手術死亡率高于胸膜切除術，尤其是老年患者。

 

(2)胸膜切除術：此術非根治性，因腫瘤常累及其下面的肺臟。

 

此手術并不能改善惡性胸膜間皮瘤病人的生存時間，但似乎能控制胸腔積液，改善病人的生活質量。

 

此外，惡性胸膜間皮瘤所引起的胸痛，有時在切除胸膜后能緩解，對懷疑為惡性胸膜間皮瘤的病例，擬做診斷性開胸活檢時，應考慮同時做胸膜切除術。

 

有大量胸腔積液，而化學性胸膜固定術失敗的病例，也可考慮做胸膜切除術。

 

由上所述，胸膜切除術是姑息性手術，其目的是切除壁層胸膜和部分臟層胸膜，以預防胸腔積液復發及減輕胸痛癥狀。

 

一般沿第6肋間做后外側切口開胸，鈍性或銳性游離壁層和部分被腫瘤累及的臟層胸膜，分別從胸壁和肺臟分開后摘除，此操作會引起廣泛出血，可縫扎、電灼和壓迫止血，為預防因熱傳導造成脊髓或臂神經叢受損，在脊柱旁及胸腔頂切除腫瘤時，最好使用高頻氬氣刀。

 

特別要小心留住胸腔頂部及縱隔區的神經和血管，盡可能切除腫瘤組織，減小其容積，有利于術后放療和化療。

 

術畢置胸腔閉式引流負壓吸引。

 

手術優點包括低手術死亡率(＜2%)，且保留了肺組織，這樣使心肺功能較差的患者可以耐受手術。

 

缺點包括以下4點：①如果胸膜腔完全消失，這種手術方法在技術上是不可行的；

 

②對術后胸腔放療劑量有所限制；

 

③很快局部復發；

 

④在葉裂部位很難進行細胞減滅術。

 

壁/臟層胸膜切除術與胸膜全肺切除術相比細胞減滅的數量有限。

 

在葉裂部位尤其明顯。

 

3.化學治療蒽環類藥劑被認為對惡性胸膜間皮瘤有效，其次是順鉑、絲裂霉素、環磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、長春地辛(長春花堿酰胺)等，近年來，統計國內外以阿霉素為主的化療方案，總有效率為20%左右，化療持續到病情不加劇為止。

 

現在輔助化療方案改為卡鉑及紫杉醇(泰素)，以避免阿霉素的心臟并發癥。

 

術后4～6周接受4～6個周期的化療。

 

4.放射治療大塊腫瘤局部額外給予擴大性體外放療被認為有效，能緩解某些病例的胸痛及控制胸液，但對疾病本身并無療效。

 

體外照射40Gy以上有姑息性療效，50～55Gy照射緩解率為67%，少數病人生存5年以上，但幾乎所有病人仍死于復發或轉移。

 

腔內放療對少數惡性胸膜間皮瘤有某些反應，且少數病人長期療效，看來有一線希望。

 

主要用的核素是放射性金，它與覆蓋漿膜腔的細胞有親和性，特別適合于治療彌漫性腫瘤，例如間皮瘤。

 

其主要治療效果是由于β質粒的放射性，它的穿透力達2～3mm，對早期腫瘤最有效，但很難發現早期惡性胸膜間皮瘤的病例。

 

早年應用膠體198Au(金)注入胸膜腔內，有活過5年的少數病例，由于防護困難，目前已很少應用。

 

綜合治療如手術中照射或核素132Ⅰ、192Ⅰr、32P植入腔內以及術后體外放療加化療等措施，均無遠期治愈者。

 

5.生物免疫基因治療胸膜腔內γ-干擾素(γ-IFN)注射已應用于一項多中心的Ⅰ期臨床研究。

 

Boutin等在ⅠA期患者應用胸腔內注射γ-干擾素取得了61.5%的有效率。

 

一項在術中切除腫瘤后胸腔內應用光動力學治療(PDT)的Ⅰ期臨床研究顯示近期應用光敏感劑和激光作為治療手段的可能。

 

在基因治療方面，應用DNAaN作為自殺基因，該基因編碼的一種酶可以在腫瘤細胞內產生毒性產物從而導致細胞的死亡。

 

體外實驗及動物模型的結果證明該法很有前途。

 

在人類的Ⅰ期臨床研究中證明腺病毒抗體和中和抗體的上升。

 

預后及預防預后：研究發現由手術到首次復發的間期平均為19個月(5～51個月)。

 

手術復發最常見的為同側胸腔，遠處轉移很少見到。

 

首次復發患者中35%為局部復發，26%為腹部，17%為對側胸腔，8%為遠處轉移。

 

流行病學在美國每年有2000～3000例新患者被確診間皮瘤。

 

在20世紀40～60年代美國廣泛使用石棉，80年代出現間皮瘤的流行，該腫瘤的發病率上升了50%，反映出由石棉接觸到腫瘤出現有一個較長的過程。

 

該病在男性較女性常見，通常發病在60多歲。

 

資料指出石棉工人發生間皮瘤的風險為8%～13%，家屬為1%。

 

我國資料：間皮瘤的病人中有石棉接觸史的只有3.9%，但并未說明與接觸石棉無關。

 

引用：http://big5.wiki8.com/mimanxingxiongmojianpiliu_37333/