【醫學百科腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原...

楊籍富

【醫學百科●腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則】

 

拼音shèngōngnéngsǔnhàihuànzhědeyàodàidònglìxuéyánjiūjìshùzhǐdǎoyuánzé

《腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局于2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。

 

腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則----研究設計、數據分析、給藥方案調整和說明書撰寫一、前言本指導原則的目的是幫助申辦者在藥物研發過程中開展腎功能損害（ImpairedRenalFunction）患者的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）研究，以評估腎損害對試驗藥物PK的影響。

 

對于何時應進行研究以評價腎損害對研究藥物PK的影響，以及這些研究如何設計、如何實施，本指導原則提供了一些建議。

 

包含本指導原則在內，由國家食品藥品監督管理局（以下簡稱SFDA）發布的各項指導原則不具有法律方面的強制性要求，而只代表其對本問題的最新看法，是一種建議性文件，除非在已經發布的藥政法規或法律要求中進行了專門的說明。

 

指導原則中的“應當”意味著建議或者推薦使用，而非強制要求。

 

二、背景藥物進入體內后，通過排泄或者代謝排出體外。

 

盡管藥物在體內的消除有多種途徑，但是，大多數藥物是以原型藥物的形式，通過腎臟排泄和/或肝臟（和/或小腸）代謝來消除。

 

如果一種藥物主要通過腎臟排泄消除，腎功能損害可能會導致其PK發生一定程度的改變，因此，與腎功能正常的患者相比，這部分患者需要改變給藥方案。

 

腎損害患者所致改變多為藥物或其代謝產物經腎臟排泄減少，但也可發生腎臟代謝方面的變化。

 

腎臟損害可能對肝/腸藥物代謝的某些旁路產生影響，也可能引起其他變化，如藥物吸收、血漿蛋白結合、轉運和組織分布的變化。

 

在腎臟功能嚴重損害的患者中，這些變化更為顯著，即使腎臟消除途徑不是藥物消除的主要途徑時也可以觀察到這些變化。

 

因此，對可能應用于腎功能損害患者的大多數藥物（包括經腎臟排泄并非主要消除途徑的藥物），都應在腎臟損害患者中進行PK研究，以提供合理的給藥建議。

 

Ⅲ.B項下所列的情況除外。

 

本指導原則給出了如下建議：·在什么情況下應進行腎功能損害患者的PK研究，以及在什么情況時不必進行這類研究；

 

·腎功能損害患者PK研究的設計和實施；

 

·在需要透析（如血液透析）的終末期腎臟疾病（ESRD）患者中進行PK研究的設計和實施；

 

·上述研究結果的數據分析和報告；

 

·在批準的產品說明書中體現上述研究的結果。

 

三、確定是否在腎功能損害患者中進行PK研究（一）當研究可能非常重要時當藥物有可能被用于腎臟功能損害患者，且腎臟損害有可能從作用機理上顯著改變藥物和/或其活性代謝產物的藥動學特征時，應在腎功能損害患者中進行藥物的PK研究。

 

最典型的情況是藥物或一種主要活性代謝物大量經腎排泄，原形藥物在尿中的累積排泄量超過了給藥劑量的30%。

 

另外，由于腎臟損害可能抑制藥物在肝或腸代謝與轉運的某些旁路，因此，即使一種藥物主要通過代謝或隨膽汁分泌來消除，也可能需要進行該研究。

 

對于擬長期應用的大部分藥物，都應該進行腎臟損害患者的藥代動力學研究。

 

一些短期使用的藥物（如抗生素類藥物等），如果臨床上可能會用于這些病人，也應考慮在腎功能損害患者開展研究，以便為合理地調整劑量提供依據。

 

雖然目前有關腎損害影響治療性蛋白體內變化過程的數據不多，但來自生物制品注冊申請（BLA）綜述的數據表明，腎損害可降低細胞因子和細胞因子調節劑（分子量<69000道爾頓）的腎清除率。

 

有時，針對阿那白滯素（anakinra，白介素受體阻滯藥）、PEG干擾素α-2A、PEG干擾素α-2B及奧普瑞白介素（oprelvekin，血小板生長因子）等藥，有必要調整給藥方案以降低腎損害患者可能承受的因暴露增加而引起的藥物毒副作用風險。

 

因此，在新藥研發中也應對這類治療性蛋白開展腎損害條件下的研究。

 

另外，對于進行透析的ESRD患者，應分別在透析和非透析兩種情況下進行PK研究，以確定透析對藥物和其潛在活性代謝物體內清除的影響。

 

（二）當研究可能不太重要或不可行時對于某些藥物，腎臟損害可能不會顯著改變藥物的PK，不需要調整給藥劑量。

 

在這種情況下，最好能開展一項研究來證實上述預測的可靠性，當然這項研究不做也是可以的。

 

如果沒有進行該研究，在藥品說明書中應該明確說明未就腎臟損害對藥物PK的影響進行研究，但不可能出現要求進行調整劑量的作用。

 

根據目前的知識，以下的藥物特征支持不進行腎損害患者的PK研究：·氣態或者揮發性藥物及其活性代謝產物，主要通過肺臟消除；

 

·僅需單次給藥的藥物，除非臨床顯示需要采取其他方式；

 

·單克隆抗體。

 

（三）其他考慮即使腎臟損害對藥物PK的影響較小或無影響，也應考慮血液透析對藥物PK的影響。

 

對于某些藥物而言，與腎臟功能正常的患者相比，透析患者可能需要更高的劑量。

 

在下文中將進一步討論這個問題。

 

四、研究設計在后期（3期）臨床試驗中，參加試驗的受試者為更具代表性的目標人群，可建立藥物在某個給藥劑量（或者給藥劑量范圍）下的安全性和有效性。

 

通常情況下，顯著腎功能損害的患者是被明確排除在受試人群之外的。

 

然而，可以納入腎功能在一定范圍內的受試者，通過群體PK分析評估腎功能降低對藥物的影響。

 

建議在腎功能損害患者中進行藥代動力學研究的主要目的是確定試驗藥物的PK是否發生較大程度的改變，以至于需要對在3期臨床試驗中確定的給藥劑量進行調整。

 

在很多情況下，用一種“簡化PK研究”設計（見下面的IV.A），在腎功能很差或無功能的患者進行一項“最嚴重病例”研究，可以初步評價腎功能損害對藥物PK的影響。

 

這種方案可用于大部分經過代謝或經膽汁分泌消除的藥物。

 

簡化的藥代動力學研究實際上就是比較藥物在兩個極端（腎功能正常患者與未進行血液透析的ESRD患者）情況下的藥動學特征。

 

如果研究結果顯示腎損害對藥物PK有明顯影響（例如：一般藥物AUC至少增加50%～100%，治療

 

范圍較窄藥物的AUC增加幅度相對較小），則應在所有中間水平腎功能損害的患者中進行一項全面的腎損害研究。

 

如果在腎功能處于兩極的患者間未發現PK的差異，則不必進行進一步研究。

 

在本技術指導原則的附錄中給出了一個“決策樹”，以此來幫助確定何時需要進行腎損害患者的PK研究。

 

（一）簡化PK研究設計1.研究對象簡化PK研究對未進行透析的ESRD患者與腎功能正常受試者的PK參數進行比較。

 

應入選足夠例數的ESRD患者，以確定ESRD患者與腎功能正常患者的PK參數是否存在顯著差異。

 

如果在ESRD患者進行的初步研究顯示與正常受試者之間存在PK的顯著差異（附錄中的“陽性”），提示在腎損害患者需要進行劑量調整，應進行全面的PK研究（見下文的IV.B）。

 

本研究中，腎功能正常對照組的受試者應能代表被研藥物的目標患者人群。

 

例如，如果典型患者群體由老人和婦女組成，則不應該以健康、年輕的男性志愿者作為腎臟功能對照組。

 

又例如，對擬用于治療阿爾茨海默氏疾病的藥物，合適的對照組可以是相對健康的老年男性和女性患者，其腎功能基線值無疑會不同于健康、年輕的男性志愿者。

 

2.給藥方法如果有證據顯示單劑量研究可以準確描述藥物及其潛在活性代謝物的PK特性，僅進行單劑量研究就可滿足要求。

 

當在擬研究患者進行的研究顯示藥物及其活性代謝產物在濃度方面存在線性和非時間依賴性PK時，就可進行單劑量研究。

 

當藥物或者其活性代謝產物表現為非線性或者時間依賴性PK時，則需要進行多劑量研究。

 

在單劑量研究中，因為腎臟功能一般不會明顯影響藥物的峰濃度，所以不必考慮患者腎臟功能，參與研究的所有患者通常都可以給予相同劑量的藥物。

 

在多劑量研究中，為預防藥物和代謝產物在體內的蓄積，對于腎臟功能損害患者，應考慮降低給藥劑量或減少給藥頻率。

 

基于前期研究中在腎功能損害患者獲得的藥物及其活性代謝產物的PK數據，可以對給藥劑量進行調整。

 

在多劑量給藥研究中，通常需要足夠長的連續給藥周期以便達到穩態。

 

為使達到穩態的過程更快，負荷劑量策略可能是一種理想方法，在藥物清除半衰期因腎臟損害而明顯延長時更是如此。

 

3.樣本采集和分析應對血漿或全血、尿液樣本（必要情況下）中的原型藥物及已知（或可疑）活性（治療或不良作用）代謝產物進行分析。

 

血漿樣本和尿液的采集頻率和時程要足夠，以便準確評估原型藥物及活性代謝產物的相關藥代動力學參數（見下面V.部分：數據分析）。

 

在腎功能損害患者，血漿蛋白結合率常常會發生變化。

 

對于全身起作用的藥物及其活性代謝產物，藥物轉運到作用部位的速率和程度取決于血中的游離藥物濃度。

 

只有當藥物的蛋白結合率表現為濃度依賴、和/或受代謝產物或其他隨時間變化的因素影響時，才需要測定每個血漿樣品中的游離藥物濃度。

 

否則，可以從每位患者選取有限數量甚至是一個血漿樣品來測定游離藥物的比例。

 

對于血漿蛋白結合程度相對較低的藥物及其代謝產物（例如，結合程度少于80％），腎功能損害對藥物血漿蛋白結合率的影響相對較小，在這種情況下，可用藥物在血中的總濃度來表述其藥動學特征。

 

4.附加研究如果簡化藥代動力學研究觀察到有臨床意義的PK參數變化，可進一步進行研究，以評估肌酐清除率或腎小球濾過率（eGFR）中等程度降低對藥物PK參數的影響。

 

既可進行全面的PK研究（見下面的IV.B部分），也可進行附加研究，諸如在2期或3期臨床試驗中進行群體PK評價（見附錄的決策樹）。

 

在一般的群體PK研究中，每一個病人僅采取少數幾個樣本來獲得血漿藥物濃度數據。

 

可采用非線性混合效應建模技術等為不同的協變量間的相關性建模，諸如肌酐清除率和描述藥物表觀清除率的PK參數（CL/F，CL為表觀清除率，以劑量/AUC計算出來，F是口服生物利用度）。

 

原則上，這種群體PK研究的設計和分析，應保留下文中介紹的有關全面藥代動力學研究的關鍵要素。

 

以下幾點需重點考慮：·應有足夠例數且能夠代表各個腎功能范圍的受試者入組，使之可以檢測出PK差異，滿足劑量調整的需要。

 

·必要時，測定游離藥物濃度。

 

·對原型藥物和可能有活性的代謝物進行測定。

 

當新藥申報單位要根據其試驗結果支持腎功能損害患者不需進行劑量調整時，上述幾條尤為重要。

 

（二）完整PK研究設計1.研究人群和腎臟損害的測定該研究中的腎功能對照組應與簡化PK研究相同。

 

在不能入選目標適應癥的患者，或者難以入選足夠例數不同程度腎臟損害的受試者時，一種替代方法

 

是使用腎功能和其他因素諸如年齡、性別、種族和體重方面與目標適應癥患者相當的志愿者。

 

在評價腎損害對PK的影響時，有幾種定義腎功能的方法。

 

雖然外源性標志物如菊粉、碘鈦酸鹽、乙二胺四乙酸（EDTA）、二乙三胺五乙酸（DTPA）和歐乃派克溶液（iohexol）可準確評估腎小球濾過率（GFR），但這些方法

 

不是臨床實踐中常規使用的方法。

 

有兩種常用的基于血清肌酐的計算公式，可用于評估腎功能。

 

（1）Cockcroft-Gault（C-G）公式估計肌酐清除率（Clcr）下面的公式是用血清肌酐值（mg/dL）估計CLcr（mL/min）：（2）腎臟病膳食改良試驗（MDRD）公式估算腎小球濾過率（eGFR）最近幾年已經產生了幾個版本的MDRD公式，預計將來還會有調整（例如針對亞洲人群的調整）。

 

下面給出了一個例子：eGFR（mL/min/1.73m2）=175×（Scr,std）-1.154×（年齡）-0.203×（0.742如為女性）×（1.212如為非洲裔美國人）Scr,std：為用標準方法測定的血清肌酐。

 

表1:基于eGFR或CLcra的腎臟功能分類期說明beGFRc（mL/min/1.73m2）CLcrd（mL/min）1對照（正常）GFR≥90≥902GFR輕度下降60-8960-893GFR中度下降30-5930-594GFR嚴重下降15-2915-295終末期腎病（ESRD）<15沒有進行透析<15沒有進行透析需要透析需要透析注：a.在某些情況，收集24小時尿樣測定肌酐清除率、或者測定外源性標記物的清除率，比估算公式可以更好的評估GFR。

 

這些情況包括：正在接受腎臟替代治療，急性腎衰竭，年齡、體型以及肌肉量存在極端情況，嚴重的營養不良或肥胖，骨骼肌疾病以及素食。

 

b.腎臟損害的分期是基于2002年“K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforChronicKidneyDisease（CKD）fromtheNationalKidneyFoundation”指南的要求；

 

GFR:腎小球濾過率。

 

c.eGFR:按照MDRD公式估計的GRF值。

 

d.CLcr:按照C-G公式估算的肌酐清除率。

 

歷史上，C-G公式已在PK研究中廣泛應用，而且常用于腎功能損害患者用藥指南的申請中。

 

近年來，作為臨床上評估腎功能的標準，腎臟疾病中飲食調整（MDRD）的eGFR公式的應用越來越多。

 

目前，血清肌酐測定方法

 

的標準化工作已經在進行。

 

C-G或MDRD公式都可用于確定受試者腎功能損害的分組或分期，PK結果應以C-G估計的肌酐清除率和eGFR表示。

 

在常規臨床實踐或臨床試驗中，用定期收集的尿液（例如24小時內的尿液）計算肌酐清除率是不合適的，而且在許多情況下，與預測公式提供的結果相比，該方法

 

對GFR的估計并未改善。

 

除收集錯誤外，GFR的日內變異和肌酐排泄的日間變異對GFR的估計錯誤也有影響。

 

在飲食（素食、補充肌酐）或肌肉質量（截肢、營養不良、肌肉損耗）不同的個體，由于在預測公式中沒有特別考慮這些因素，故對其GFR的估計可能是一種非常重要的例外情況。

 

在這些情況時，收集24小時尿液樣本用于測定肌酐清除率，或用于測定一種內源性濾過標記物的清除率，對GFR的估計要好于預測公式。

 

使用可以分別說明腎小球濾過或腎小管分泌的其他腎功能測定方法，可以為腎損害對PK的影響提供額外的機制方面的認識，特別是臨床前或早期人體研究顯示PK變異大的藥物或治療

 

濃度范圍窄的藥物。

 

鼓勵將這些方法作為有用的補充，但不能代替肌酐清除率或eGFR估計。

 

大體上，對于eGFR降低至60-80mL/min/1.73m2范圍但不伴有腎損害的個體，應用經腎排泄的藥物并不會增加不良后果的風險。

 

對于治療范圍寬的藥物，在用eGFR對腎功能進行分期或用C-G肌酐清除率進行大致相同的分組時，可根據≥60/min/1.73m2（相對正常）、15-59/min/1.73m2（中度-嚴重腎損害）、≤15mL/min/1.73m2（終末期）無透析,和要求透析對受試者進行分層。

 

為保證能夠代表不同程度腎臟損害患者，應在1～5期（見上述表1）中入選大約相同數量的對照組受試者和不同水平腎功能損害的受試者。

 

在這些組中，受試者的年齡、性別、種族和體重應該是可比的。

 

根據藥物情況，應考慮可能影響研究藥物PK的其他因素（例如飲食、抽煙、飲酒、伴隨用藥、種族）。

 

每組應入選足夠數量的受試者，以檢測出PK變化足夠大以至需要調整劑量的腎損害水平。

 

受試者組內的PK變異，以及與治療和不良反應（治療范圍）相關的PK/PD關系，將會影響本決定。

 

在兒科受試者中，測定肌酐清除率或測定一種內源性物質，如iohexol的消除，進行腎小球濾過率的估計是合適的。

 

對于大的療效或群體PK研究，對GFR的估計是很重要的，可以應用調整的Schwartz公式，對早產兒、新生兒、兒童以及青春期男性進行調整（Schwartz,G.J.2007）。

 

對于新的酶促肌酐測定法，舊的Schwartz公式必須進行校正。

 

對于腎功能損害兒科病人的GFR估計，可以采用新的計算公式并考慮半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Schwartz,G.J.2009）（也參見藥物和生物產品兒科研究的一般臨床藥理學考慮的指南草案2）。

 

2.給藥方法有關給藥方法的考慮與簡化PK研究相同。

 

3.樣本采集和數據分析參見簡化PK研究的相應項。

 

（三）透析對PK的影響透析可能會對藥物的PK產生相當大的影響，以至于需要調整劑量。

 

當有相當一部分藥物或活性代謝產物通過透析過程被清除時，就需要進行劑量調整。

 

在這些情況下，可能需要改變給藥方案，如在透析后補充給藥。

 

對可能用于接受透析治療的終末期腎病（ESRD）患者的藥物，應進行透析和非透析（透析間隙）情況下的PK研究，以確定透析對藥物及其潛在活性代謝產物清除的影響。

 

要確定的主要問題是透析后是否應該調整劑量，如果需要，調整多少。

 

在透析用于治療藥物過量的價值方面，研究的結果也可提供有價值的信息。

 

一般而言，如果透析過程不可能使藥物或其活性代謝產物的大量地被清除，則可以不進行透析對PK影響的研究，例如分子量大或腎功能損害不影響其血漿蛋白結合的藥物。

 

當藥物及其活性代謝產物有較大的分布容積或主要為非線性清除時通常也是這種情況。

 

如果藥物和代謝產物的分布容積大，體內藥物中的很小比例可通過透析清除。

 

例如，如果分布容積大于360升，以非結合透析清除率為200mL/min進行高流速透析3小時，可以排除的藥量小于體內初始藥量的10%。

 

如果藥物和代謝物主要為非腎清除，透析對總體清除率的貢獻相對很小，例如，如果非腎清除大于125mL/min，以非結合透析清除率為200mL/min進行高流速透析3小時，每日透析2次，通過透析排除的藥量小于總排泄量的10%。

 

1.研究設計作為慢性ESRD病人最常應用的透析方法，間歇性血液透析（hemodialysis，HD）通常是最需要給予評價的方法。

 

目前，因為美國的很多透析中心在間歇性血液透析時使用高流量透析儀，故推薦在用高流量透析的病人進行研究。

 

透析研究應包括非透析時（透析間期）和透析期。

 

應記錄血流、透析流（dialysateflow）、透析儀的生產商和型號。

 

如果用參比物質諸如肌酐對透析儀的透析系數-單位面積乘積（P·S）進行測定，可采用Renkin開發的用于計算體外透析清除率（CLD）的公式對不同透析儀的測定結果進行轉換。

 

CLD=Q（1-e-P?S/Q），Q為透析儀血流如果藥物可能用于腹膜透析的患者，而腹膜透析可能對PK有明顯影響，則應該考慮進行腹膜透析狀態下的PK研究。

 

對于用持續腎臟替代治療（continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）而非間斷血液透析的急性腎衰患者，藥物處置可能與血液透析不同。

 

可能難以將間斷血液透析對藥物PK的影響直接外推到CRRT。

 

直到從確定的臨床試驗研究獲得間斷血液透析患者的PK數據之后，“體外數據或/和濾過清除率（用藥物的真實排泄量計算）加上可以使用的間斷血液透析的數據”有可能估計這些病人的合適推薦劑量。

 

2.樣本采集和數據分析為準確估計ESRD患者在非透析（或透析間期）的清除率，應仔細設計給藥劑量和采樣時間，以獲得藥物及其活性代謝物的完整PK情況。

 

為確定透析期間的清除率，應在透析前采集血液樣本并在透析期間以適當間隔從透析儀的動脈和靜脈側血流中采集樣本。

 

應收集全部透析液，記錄體積，保留一個樣本用于濃度分析。

 

應記錄血流、透析期間的透析液流以及透析儀的生產商和型號。

 

應對血液（進入透析儀）和透析液樣本中的血漿（或血液，如果是前期PK研究的參比）藥物和其活性代謝物（如有）濃度進行測定。

 

應確定透析液中移除的藥物總量，可用下面的公式計算透析清除率：t0為血液透析的開始時間，t1為血液透析的結束時間。

 

透析前和透析結束時的血液樣本也應用于測定藥物與血漿蛋白結合。

 

應計算透析液中藥物占給藥劑量的比例，以評估透析病人是否需要給予補充劑量。

 

（四）藥效學評估在適當的情況下，不論何時在腎損害患者中進行研究應包括藥效學評估。

 

應與SFDA的有關審評人員進行討論，基于藥物及其代謝產物的藥理學特征（如蛋白結合程度、治療指數、同類藥物在腎損害患者的行為特征）選擇藥效學終點。

 

五、數據分析數據分析的主要目的是評估腎功能損害患者是否需要調整劑量，如果需要，則應基于腎臟功能的測定結果制定推薦給藥劑量。

 

典型的數據分析過程包括如下步驟：·評估PK參數；

 

·對腎臟功能指標與PK參數之間的相互關系建立數學模型；

 

·評估在腎功能損害患者中是否需要調整給藥劑量，制定推薦給藥劑量。

 

（一）參數評估應對血漿藥物濃度數據與尿液排泄數據進行分析，以評估描述藥物及其活性代謝產物PK的不同參數。

 

除CLD外，測定的藥物PK參數可包括血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）、表觀清除率（CL/F）、腎臟清除率（CLR）、表觀非腎清除率（CLNR/F）、表觀分布容積（V/F），以及有效和終末半衰期（t1/2）。

 

活性代謝產物的PK參數可包括AUC、峰濃度（Cmax）、腎臟清除率（CLR）、終末半衰期（t1/2）。

 

可以采用非房室和/或房室模型方法進行PK參數評估。

 

（二）建立腎臟功能和PK之間相互關系的模型該步驟的目的是建立預估的腎臟功能（例如肌酐清除率（CLCR）或eGFR））與相關PK參數之間相互關系的數學模型。

 

其獲得的結果應該是一個在得到腎功能信息時可以成功預測其PK行為的模型。

 

一般情況下，該模型包括一個回歸方程式，其中預估的腎臟功能和PK參數作為連續變量。

 

它通常會提出一個分析過程，其中CLCR或eGFR作為分類變量，對應于腎臟功能正常、輕度腎臟損害、中度腎臟損害和嚴重腎臟損害組。

 

建模的目的是為藥品說明書中的推薦給藥劑量提供一個合理的定量基礎。

 

至于模型本身，可以在產品說明書的臨床藥理學部分予以描述。

 

所報告的模型結果應包括對所選擇模型的參數評估及其精密度的測定（標準差或者置信區間）。

 

最好對預測誤差也做出評估（例如，在一定CLCR或eGFR范圍內對藥物及其活性代謝產物清除率預測結果的置信區間）。

 

（三）推薦給藥劑量的制定應基于前面提到的有關肌酐清除率或eGFR與相關PK參數之間的相互關系模型的研究結果，建立明確的推薦給藥劑量。

 

典型的情況是調整劑量、用藥間隔或同時對兩者進行調整，使腎功能正常受試者和腎功能損害受試者的藥物及其活性代謝產物的血漿濃度范圍相似。

 

鼓勵采用模擬方法確定給藥劑量和給藥間隔，以便在不同程度腎臟功能損害的患者中實現上述目標。

 

諾曼圖（Nomograms）有助于確定推薦給藥劑量，對于治療

 

范圍窄的藥物，可使給藥劑量更為準確。

 

對于某些藥物，諸如主要通過代謝或膽汁分泌清除的藥物，即使嚴重腎臟損害，也不一定會使PK的改變達到足以需要調整劑量的水平。

 

如果研究數據的分析顯示，嚴重腎損害患者和腎臟功能正常患者之間，與治療結果高度相關的PK測定結果相似，則申辦者可以通過提供對上述內容的分析結果以支持該結論。

 

六、產品說明書說明書應反映與臨床相關的腎臟功能對藥代動力學和藥效動力學（如果已知的話）影響的信息。

 

對說明書有關項目內容的一般建議如下：（一）說明書信息摘要基于藥物類型和臨床相關信息，將說明書其他項（如，劑量與給藥方法

 

、禁忌癥、警告和注意，特殊人群用藥）中有關腎臟損害患者用藥的詳細信息予以簡要總結，置于說明書摘要項中。

 

（二）用法用量對于很多藥物而言，腎功能損害患者可能需要調整劑量。

 

在這種情況下，應包括以下信息：如果在腎損害患者需要調整劑量，應予以注明并描述劑量調整方案，概要地說明[在中度腎損害（以Cockcroft-Gault估計肌酐清除率為30～59mL/min或以MDRD估計eGFR為30～59mL/min/1.73m2患者劑量降低50%]，或如下表所示進行詳細說明。

 

表2:基于eGFR和CLcr分類，在不同腎功能人群推薦劑量的例子腎功能分期描述aeGFRb（mL/min/1.73m2）劑量（mg）頻率CLcrc（mL/min）劑量（mg）頻率1GFR對照組（正常）≥90200每12小時一次≥90200每12小時一次2GFR輕度降低60～89200每12小時一次60-89200每12小時一次3GFR中度降低30～59100每12小時一次30-59100每12小時一次4GFR嚴重降低15～29100每24小時一次15-29100每24小時一次5終末期腎病（ESRD）<15未進行透析50每24小時一次<15未進行透析50每24小時一次需要進行透析在適當情況下，應在透析后予以補充給藥d需要進行透析在適當情況下，應在透析后予以補充給藥d注：a.腎臟損害的分期是基于2002年“K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforChronicKidneyDisease（CKD）fromtheNationalKidneyFoundation”指南的要求；

 

GFR:腎小球濾過率；

 

b.eGFR：按照MDRD公式估計的GRF值；

 

c.Clcr：按照C-G公式預估的肌酐清除率；

 

d.是否需要補充給藥依賴于藥物的可透析性。?

 

對復方藥物的特別考慮。

 

如果不能對復方中的個別成分進行調整（腎功能降低對復方中每一成分的影響有差異，而可以使用的復方藥物不允許進行適當的劑量調整），則不鼓勵腎功能降低患者使用這些復方藥物。

 

（三）禁忌、警告和注意如果腎損害所致藥物藥代動力學的變化使得藥物用于腎損害患者是不安全的，在禁忌項應包含這些信息。

 

嚴重關注的情況下還要使用該藥時，應在警告、注意事項

 

部分注明，必要時，應與用法用量部分交互引用。

 

（四）特殊人群用藥在特殊人群用藥項下的子項（如腎損害）中可包括對腎損害患者相關臨床信息的簡單描述，例如，該部分應包括簡要說明反應差異的臨床意義或對腎臟損害患者的用藥建議，并參見用法用量、禁忌、警告和注意事項

 

以及臨床藥理學項，適當的情況下，提供更為詳細的信息。

 

（五）藥物過量雖然血液透析研究的主要目的為評價ESRD患者的劑量調整問題，但是，從這些研究也可以獲得血液透析對藥物過量治療

 

價值的信息。

 

在已經獲得這些信息的情況下，在藥物過量項可注明通過透析可以排除的藥物量以及已知（或未知）透析對藥物過量的治療

 

是否有用。

 

（六）臨床藥理學總體上，在臨床藥理學項下的藥代動力學子項中應闡述腎損害研究的詳細研究結果，包括在特殊人群用藥項描述的臨床相關性。

 

在適當的情況下，在用法用量、禁忌、警告和注意事項

 

中也描述臨床相關內容。

 

可能的情況下（whenappropriateandapplicable），藥代動力學子項應包括以下信息：·腎臟清除機制（如：濾過、主動分泌或重吸收）以及可能涉及的轉運體；

 

·通過腎臟清除的藥物百分比以及是以原型物還是以代謝產物的形式清除；

 

·比較正常受試者與不同程度腎損害受試者PK研究的結果，用于受試者分層的方法；

 

·可能的話，描述代謝物在腎功能損害患者的處置情況：·可能的話（ifapplicable），腎損害對原型藥物和代謝產物蛋白結合率的影響。

 

·可能的話，應說明尿液pH變化或其他需要說明的特殊情況（例如：丙磺舒抑制腎小管分分泌）的影響。

 

·如果有證據顯示立體異構體的活性或者毒性有差別，可能的話，應說明腎功能損害對外消旋藥物產品中對映異構體的立體特異性分布的影響。

 

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2.研究者可以選擇在ESRD患者中進行簡化研究或全面研究。

 

3.在ESRD患者中進行而不是在透析患者中使用。

 

4.按照藥物的暴露-效應，PK變化具有臨床意義時，結果為“陽性”。

 

5.看IV.B部分進行全面研究設計或進行附加研究包括群體藥代動力學研究。

 

注意：如果臨床上有相關要求，可以存在推薦單一劑量在腎臟損傷中使用的情況。

 

這方面的例子如抗生素，腎功能損傷研究也推薦對治療

 

性蛋白質藥物，如細胞因子或細胞因子調節劑，其分子量小于69KDa。

 

 

引用：http://big5.wiki8.com/shengongne ... hidaoyuanze_123108/