【醫學百科●家族性混合型高脂血癥】

楊籍富

【醫學百科●家族性混合型高脂血癥】

 

拼音

 

jiāzúxìnghúnhéxínggāozhīxuèzhèng

 

英文參考

 

familialcombinedhyperlipidemiam;FCHL

 

疾病別名復合脂蛋白型高脂血癥,家族性復合高脂血癥,家族性聯合高脂血癥,家族性高脂蛋白血癥Ⅱ,Ⅱb,和Ⅳ型,家族性混合性高脂血癥,多發型高脂血癥,multiplehyperlipidemia

 

疾病代碼ICD:E78.2

 

疾病分類心血管內科

 

疾病概述家族性混合型高脂血癥(familialcombinedhyperlipidemia，FCH)是于1973年首次被認識的一個獨立的病癥。

 

在60歲以下患有冠心病者中，這種類型的血脂異常最常見。

 

另有研究表明，在40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中，FCH為最多見的血脂異常類型。

 

男性患者早發性冠心病者相當常見。

 

冠心病、心肌梗死的平均年齡為40歲，吸煙對促進其成為“臨床心臟病”起顯著作用。

 

疾病描述家族性混合型高脂血癥(familialcombinedhyperlipidemia，FCH)是于1973年首次被認識的一個獨立的病癥。

 

在60歲以下患有冠心病者中，這種類型的血脂異常最常見。

 

另有研究表明，在40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中，FCH為最多見的血脂異常類型。

 

由于FCH的早期表現常是高叁酰甘油血癥，所以Goldstein等曾提出本癥的原發性生化代謝異常是先有叁酰甘油代謝紊亂，繼而出現膽固醇的代謝紊亂。

 

顯然，FCH有家族聚集性，有關對FCH家庭成員的研究提示該癥為常染色體遺傳。

 

最近，Cullen等人對55個先證者為FCH的英國家庭中的559名成員進行有關的遺傳學研究，所獲結果支持Goldstein等早期提出的有關FCH發病假說。

 

FCH最突出的特征是在同一家族成員中甚至在同一病人的不同時期，血漿脂蛋白譜有明顯的不同。

 

受累者可表現為Fredrickson分型的Ⅱa型(以LDL升高為主)、Ⅱb型(LDL和VLDL同時升高)或Ⅳ型高脂蛋白血癥(以VLDL升高為主或伴有LDL升高)。

 

由于在同一家族中發生不同類型的高脂血癥，所以FCH又叫做多發型高脂血癥。

 

癥狀體征1.男性患者早發性冠心病者相當常見。

 

冠心病、心肌梗死的平均年齡為40歲，吸煙對促進其成為“臨床心臟病”起顯著作用。

 

2.本病患者中肥胖和高血壓較多見，一般無黃色瘤，偶可見非特異性瞼黃色瘤。

 

3.FCH的血脂異常特點是血漿膽固醇和叁酰甘油均有升高，其生化異常類似于Ⅱb型高脂蛋白血癥。

 

曾有人將FCH與Ⅱb型高脂蛋白血癥相提并論。

 

此外，許多疾病或原因如糖尿病、肝病、甲狀腺功能減退癥、腎臟疾病、吸收不良、肥胖、酒精中毒或某些影響因素(如糖皮質激素、雄性激素等)也可能引起Ⅱb型高脂蛋白血癥。

 

所以，在作出FCH的診斷時，首先要注意排除繼發性高脂血癥。

 

4.FCH最突出的特征是，在同一家族中，發現有各種不同類型的高脂蛋白血癥患者，并有60歲以下發生心肌梗死者的陽性家族史。

 

疾病病因由于目前有關FCH的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚，也未發現具有診斷意義的遺傳標記，故對其發病的病因不清。

 

可能與以下因素有關：①FCH患者多伴有ApoB合成過多，因而體內VLDL的合成增加；

 

②脂蛋白的結構異常，表現在LDL顆粒中含ApoB相對較多，因而產生小顆粒致密的LDL。

 

③體內脂酶活性異常和脂質交換障礙；

 

④載脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因異常；

 

⑤脂肪細胞中脂解障礙等，參見發病機制。

 

病理生理FCH的發病機制尚不十分清楚，目前認為可能與以下幾方面有關：1.載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B產生過多多數學者發現FCH患者伴有ApoB合成過多，因而VLDL的合成是增加的。

 

這可能是FCH的主要發病機制之一。

 

但是，目前對于FCH患者體內ApoB過多產生的確切分子基礎尚不清楚。

 

了解ApoB合成和分泌的細胞內過程，可能有助于弄清ApoB過多產生的基礎。

 

ApoB蛋白質有兩種形式：一種ApoB48(分子量為250kD)，它是乳糜微粒的結構蛋白；

 

另一種是B100(分子量為512kD)，是VLDL、IDL和LDL的結構蛋白，主要是由肝臟合成。

 

兩種ApoB是同一基因產物。

 

ApoB分泌調節機制尚未完全闡明。

 

在HepG-2細胞中，ApoB是與膽固醇一起同在粗面內質網中合成。

 

富含膽固醇的新生VLDL被轉運到粗面內質網。

 

叁酰甘油也是在粗面內質網合成。

 

在這里叁酰甘油與VLDL組合成為成熟的VLDL。

 

然后經高爾基體分泌出來。

 

細胞內ApoB存在于兩種功能不同的池：一個位于粗面內質網的膜上，屬于退化通道；

 

另一個位于內質網的腔內，參與VLDL的合成。

 

ApoB的分泌受蛋白質修飾的影響。

 

有人認為，在FCH時ApoB過多產生由于肝細胞內的ApoB調節機制障礙所致，引起含ApoB顆粒過多地分泌。

 

此外，小腸合成ApoB的速率在FCH的發病中也起重要作用。

 

但是，也有人認為，血漿中ApoB水平升高可能與其基因異常有關。

 

已知ApoB基因具有多態性，了解ApoB基因多態性與血漿ApoB水平升高之間的關系，對認識FCH的發病可能有幫助。

 

Rauh等研究了FCH病人和正常血脂對照者的3種ApoB基因限制片段多態性(XbaI、MspI、EcoRI)，結果顯示受試者間這3種等位的頻率無差別。

 

所以，認為ApoB突變既不是FCH的原發病因，也不會引起血漿ApoB水平改變。

 

2.小顆粒致密LDL增加FCH除ApoB過多產生外，其另一特征是脂蛋白的結構異常。

 

主要表現在LDL，即LDL顆粒中含ApoB相對較多，因而產生小顆粒致密的LDL。

 

這種LDL顆粒的大小是與空腹血漿叁酰甘油濃度呈負相關，而與HDL-C水平呈正相關。

 

Sniderman等最早觀察到在高載脂蛋白β脂蛋白血癥(hyperapobetalipoproteinemia)患者血漿中以小顆粒致密LDL占優勢。

 

這種情況常伴有明顯的餐后高脂血癥，乳糜微粒殘粒清除延遲。

 

有研究表明，小顆粒致密LDL具有很強的致動脈粥樣硬化作用。

 

3.脂酶活性異常和脂質交換障礙脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase，LPL)是脂蛋白代謝過程中一個關鍵酶，它在FCH的發病過程中所起的作用已逐漸被人們所認識。

 

正常情況下，經過LPL作用，富含叁酰甘油的脂蛋白顆粒如乳糜微粒和VLDL中叁酰甘油被水解，并生成乳糜微粒殘粒和VLDL殘粒。

 

這些殘粒中膽固醇和ApoE的含量相對增多，因而與肝臟中的ApoE受體和LDL受體的親和力也增加。

 

在這一過程中，HDL中的膽固醇與富含叁酰甘油的脂蛋白顆粒中的叁酰甘油進行交換。

 

而且這種交換過程是通過膽固醇酯轉移蛋白(cholesterylestertransferprotein，CETP)起作用。

 

已證實，在正常情況下，LPL是體內富含叁酰甘油脂蛋白顆粒清除的決定因素。

 

有研究表明，1/3的FCH患者中，血漿LPL活性降低，提示LPL的基因異常可能與FCH發病有關。

 

然而，單純LPL缺陷，并不能解釋所有FCH患者的高叁酰甘油血癥。

 

此外，對FCH病人進行有關基因突變的普查，并沒有觀察到LPL基因突變與FCH患者的血漿脂蛋白異常表型間有直接的聯系。

 

由于ApoCⅡ是LPL的激活劑，幾種ApoCⅡ的遺傳變異亦伴有高脂血癥。

 

絕大多數FCH患者都有高叁酰甘油血癥，一般認為這是由于血漿VLDL清除延遲所致。

 

脂肪餐后，食物中脂肪轉移至由小腸合成的乳糜微粒，后者在LPL的作用下轉變為乳糜微粒殘粒，再經肝脂酶(HL)、ApoE、殘粒受體和LPL的共同作用而從血液循環中被清除。

 

而VLDL殘粒也參加這一過程的競爭。

 

在FCH患者常表現有餐后高脂血癥，這種餐后血脂水平升高持續時間延長可能是由于肝源性VLDL和腸源性乳糜微粒在同一分解代謝途徑上相互競爭的結果。

 

FCH患者出現高叁酰甘油血癥時常伴有胰島素抵抗的特征：空腹高胰島素血癥，體重指數中度增加，收縮期高血壓，游離脂肪酸代謝障礙和血脂異常。

 

4.載脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因異常有人對存在X2等位基因的7個家系進行研究，發現ApoAⅠ基因的XmnI標記和ApoCⅢ基因的高可變區與FCH的血脂異常表型之間具有高度的相關性。

 

此外，也有報道認為FCH病人中XmnI和SstI頻率增加。

 

所以，推測ApoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇異常可能是FCH的發病因素之一。

 

雖然，已有不少研究報道提示FCH的發病與某些基因缺陷有關，但尚無一致的結論。

 

目前觀察到多種基因異常都有可能參與了FCH的發病，也提示FCH是一類在遺傳上并非均一的疾病。

 

5.脂肪細胞中脂解障礙有人對10例FCH病人和22例正常人進行有關兒茶酚胺促進脂解的研究，發現FCH病人的脂肪細胞中對于兒茶酚胺所引起的脂解反應明顯減弱。

 

并認為這種異常是發生在脂解連鎖反應的最后步驟。

 

同時直接測定FCH患者體內的脂肪組織中的激素敏感脂酶(hormonesensitivelipase，HSL)活性，亦顯示降低40%。

 

診斷檢查診斷：FCH最突出的特征是，在同一家族中，發現有各種不同類型的高脂蛋白血癥患者，并有60歲以下發生心肌梗死的陽性家族史。

 

由于目前有關FCH的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚，也未發現具有診斷意義的遺傳標志，所以要建立FCH的診斷，了解家族史是必不可少的。

 

現將FCH的臨床和生化特征以及提示診斷的要點列出如下：1.第一代親屬中有多種類型高脂蛋白癥的患者。

 

2.早發性冠心病的陽性家族史。

 

3.血漿ApoB水平增高。

 

4.第一代親屬中無黃色瘤檢出。

 

5.家族成員中20歲以下者無高脂血癥患者。

 

6.表現為Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ或V型高脂血癥。

 

7.LDL-膽固醇/ApoB比例降低。

 

8.HDL2-膽固醇水平降低。

 

一般認為，只要存在第1、2和3點就足以診斷FCH。

 

實驗室檢查：1.FCH的血脂異常的特點是血漿膽固醇和叁酰甘油均升高，其生化異常類似于Ⅱb型高脂蛋白血癥。

 

2.血漿VLDL或LDL增高；

 

血漿ApoB水平增高。

 

3.血漿HDL-C和ApoAⅠ輕度下降。

 

其他輔助檢查：目前尚無相關資料。

 

鑒別診斷由于迄今尚無確切的實驗室方法來確診FCH，所以FCH的鑒別診斷很重要。

 

在排除繼發性高脂血癥后,需要考慮的鑒別診斷有：家族性高叁酰甘油血癥、家族性異常β-脂蛋白血癥和家族性高膽固醇血癥。

 

他們之間的鑒別診斷見表1。

 

1.家族性叁酰甘油血癥(familialhypertriglyceridemia，FHTG)在FCH時,過多產生的是正常或小顆粒的VLDL,而FHTG是過多產生大顆粒的富含叁酰甘油的VLDL,表現為單純性血漿叁酰甘油升高,分類為Ⅳ型或Ⅴ型高脂血癥。

 

此外,家庭成員中早發性冠心病的危險性并無明顯增加。

 

2.家族性異常β脂蛋白血癥(familialdysbetalipoproteinemia,FD)表現為血漿膽固醇和叁酰甘油水平同時升高,主要是由于VLDL濃度增加所致。

 

所以,FD與FCH的鑒別有時是非常困難的。

 

但是,FD患者常伴隨肘關節或膝關節處結節性黃色瘤或掌黃色瘤，并有特征性的生化改變。

 

此外，ApoE基因變異對診斷FD很有幫助。

 

3.家族性高膽固醇血癥(familialhypercholesterolemia，FH)雖然主要是表現為血漿膽固醇濃度明顯增加，但有時亦可伴有輕度的高叁酰甘油血癥，表現為Ⅱb型高脂蛋白血癥。

 

FH患者常有各種黃色瘤，尤其是出現于跟腱、伸肌腱、膝和肘關節等部位的黃色瘤，具有診斷價值。

 

而FCH者則多無黃色瘤，LDL受體的功能是正常的。

 

此外，FCH者發生高脂血癥的年齡較晚，而FH者則較早，曾有報道FH在1歲前就發生高膽固醇血癥者。

 

治療方案FCH患者并發冠心病的危險性明顯性增加，所以糾正高脂血癥是很有必要的。

 

治療的第1步是采用飲食療法。

 

不過，許多FCH患者單用飲食療法難達到理想的降低血脂的效果，常需要考慮應用藥物治療。

 

已報道用于治療FCH的藥物有：煙酸、纖維酸類、叁羥基叁甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和魚油。

 

1.煙酸類藥物能抑制VLDL合成，并使LDL生成減少，所以適應于治療FCH，但該類藥物的副作用較多。

 

2.纖維酸類衍生物是治療FCH較為適合的藥物。

 

該類藥物可顯著地降低VLDL濃度，但降低LDL水平效果并不很明顯。

 

3.HMG-CoA還原酶抑制劑對FCH具有良好的降脂作用，這類藥物不但能顯著降低血漿膽固醇水平，也能使血漿叁酰甘油濃度明顯下降。

 

4.魚油能抑制VLDL的合成,對治療FCH有一定的作用。

 

此外，魚油還能改善餐后高叁酰甘油血癥。

 

不過魚油的治療劑量要求較大，才能獲得有效作用。

 

小劑量魚油(＜5g/d)一般無明顯降血脂作用。

 

5.膽汁酸螯合劑(樹脂)如氯貝丁酚不適合用于治療FCH，因為這類藥物使VLDL水平升高，可加重高叁酰甘油血癥。

 

并發癥可出現早發冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中等并發癥。

 

預后及預防預后：本病男性患者多表現為早年出現冠心病，發生心肌梗死的平均年齡在40歲左右。

 

同時也是40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中最多見的血脂異常類型。

 

預防：1.目前對本病尚無特效的預防辦法，要加強防治人員對本病的認識，了解本病的危害和嚴重后果。

 

2.患有此病的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。

 

及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。

 

3.患者要定期檢測個人的血脂，使之維持在正常水平。

 

4.積極預防并發癥。

 

流行病學在60歲以下患有冠心病者中，這種類型的血脂異常最常見(占11.3%)。

 

在一般人群中FCH的發生率為1%～2%。

 

另有研究表明，在40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中，FCH為最多見的血癥異常類型。

 

特別提示本病尚無特效的預防辦法，要加強防治人員對本病的認識，了解本病的危害和嚴重后果。

 

患有此病的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。

 

及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。

 

患者要定期檢測個人的血脂，使之維持在正常水平。

 

積極預防并發癥。

 

引用：http://big5.wiki8.com/jiazuxinghunhexinggaozhixuezheng_36460/