【醫學百科●抗菌藥物非劣效臨床試驗設計技術指導原則】

楊籍富

【醫學百科●抗菌藥物非劣效臨床試驗設計技術指導原則】

 

拼音kàngjūnyàowùfēilièxiàolínchuángshìyànshèjìjìshùzhǐdǎoyuánzé

《抗菌藥物非劣效臨床試驗設計技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局于2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。

 

抗菌藥物非劣效臨床試驗設計技術指導原則一、

 

概述

 

（一）抗菌藥物的定義抗菌藥物（antibacterialagents）是指具有殺菌或抑菌陽性、主要供全身應用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗生素、磺胺藥、異煙肼、吡咯類、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類等化學藥物。

 

本指導原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細菌作用的抗菌藥物，且符合《藥品注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第28號）規定的創新藥物。

 

（二）抗菌藥物的臨床試驗抗菌藥物臨床試驗遵循藥物研究和開發的基本規律，遵循GCP的相關要求，探索目標適應證和給藥方案，包括單次給藥劑量、給藥頻率和治療

 

持續時間的優化，最終確認藥物的安全性和有效性，并為藥物注冊、臨床應用以及說明書的撰寫提供依據。

 

簡而言之，抗菌藥物臨床試驗包含了臨床藥理學研究、探索性臨床治療試驗和確證性臨床治療試驗，并以確定產品上市的有效性為最終研究目的。

 

抗菌藥物臨床試驗遵循《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》的基本要求，但并不完全局限于這些要求。

 

目前，有良好隨機對照并能充分說明產品有效性的臨床試驗已經成為產品上市的前提條件。

 

臨床試驗中統計學假設檢驗的選擇也是確保良好臨床試驗的關鍵，目前常用的統計學假設檢驗類型包括優效性檢驗、等效性檢驗和非劣效性檢驗，其中非劣效性檢驗的目的是以試驗藥物的治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥物的形式證實試驗藥物的有效性。

 

基于抗菌藥物的特點和倫理學考慮，以陽性藥物為對照的非劣效性統計假設已經成為抗菌藥物確證性臨床試驗中常用的比較方法，用以證明產品的有效性，但并不拒絕其他可行的方法。

 

（三）本指導原則的目的及應用范圍本指導原則旨在為藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在進行抗菌藥物的非劣效臨床試驗設計、實施、數據管理和分析時，提供必要的技術指導，降低研發風險，使安全有效的抗菌藥物更好更早地用于臨床治療。

 

本指導原則僅適用于抗菌藥物有效性的確證性臨床治療試驗設計，不適用于各種探索性臨床治療試驗設計。

 

本指導原則主要適用于全身用藥的創新抗菌藥物的臨床試驗。

 

局部用藥等其他創新抗菌藥物的臨床試驗也可參照執行。

 

二、非劣效臨床試驗應用條件以陽性藥物為對照的非劣效臨床試驗為確證性臨床試驗中常用的比較方法，用以證明產品的有效性。

 

其應用前提包括了如下要求：已經進行并基本完成了全面的藥學研究、非臨床安全有效性研究，質量可控性有一定基礎，臨床試驗有一定的安全性保證，并已經獲得藥品監督管理機構的臨床試驗許可；

 

已經進行并基本完成了比較全面的臨床藥效學研究，人體耐受范圍確定，人體藥代動力學信息基本全面，量效關系清晰；

 

已經基本完成了探索性臨床治療試驗，可以初步對目標病種、單次給藥劑量、給藥頻率和治療

 

持續時間進行判定，但需要進一步進行確證。

 

三、非劣效臨床試驗技術要求（一）非劣效臨床試驗目的非劣效性試驗的目的是證明試驗藥物的有效性，通過在確證性臨床治療試驗中試驗藥物的治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥物的方式而實現。

 

（二）非劣效臨床試驗陽性對照藥物選擇陽性對照藥物的選擇是非劣效臨床試驗的重要內容，一個良好的試驗需要選擇恰當的陽性對照藥物。

 

陽性對照藥應符合以下條件：（1）已經獲準在中國上市，其適應證與試驗藥物目標適應證相吻合；

 

（2）目前為國內公認的標準治療藥物；

 

（3）具有嚴格的隨機對照臨床試驗數據，其有效性及安全性證據充分。

 

（三）非劣效臨床試驗療效評價指標非劣效臨床試驗需要預先確立一個主要療效指標。

 

《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》規定了抗菌藥物臨床試驗的療效指標應當根據事先確定的臨床（癥狀、體征）指標、非微生物學檢查指標、微生物學檢查指標或其他恰當的終點指標來判斷最終的結果。

 

療效評價標準將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學特征，一般應從臨床療效、細菌學療效和綜合療效三個方面分別進行評定。

 

在某些情況下，根據感染疾病和細菌的特征，可以僅對某一個或/和兩個方面進行評價。

 

臨床療效分為臨床治愈和臨床無效，細菌學療效分為清除、假定清除、未清除、假定未清除、部分清除及其他等，綜合療效僅在微生物陽性者中進行，分為痊愈和無效，且所依靠的細菌學指標為清除和假定清除。

 

其具體要求見《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》相應內容。

 

基于此，非劣效試驗時應根據研究病種及目的選擇主要療效指標。

 

樣本量的計算應基于主要療效指標。

 

（四）非劣效臨床試驗統計假設非劣效試驗中統計推斷的統計量可采用差值法或比值法，前者是率差即絕對風險（RD），后者是率比即相對風險（RR）。

 

由于抗菌藥物的療效一般較高，采用RD或RR結果相近，本指導原則建議采用差值法（如果療效接近100%則需要用比值法）。

 

非劣效試驗中的統計推斷可分為如下兩個方面：1．確證試驗藥物優于安慰劑研究的統計學假設：H0:C–T3M1Ha:C–T<M1其中C、T分別表示陽性對照和試驗藥物的主要療效，M1（>0）取小于陽性對照與安慰劑療效差的95%可信區間下限（LCL），這樣確定考慮了基于外部試驗估計出的陽性對照與安慰劑療效差的變異，是相對保守的。

 

如果拒絕H0，則有T–P>C–P–M1>LCL–M1>0，其中P為安慰劑療效。

 

據此可以間接推斷試驗藥物優于安慰劑。

 

2．確證試驗藥物非劣效于陽性對照藥物所謂非劣效于陽性對照是指試驗藥物的療效雖較陽性對照藥物的療效差，但差別在臨床可以接受的界限之內。

 

研究的統計學假設：H0:C–T3M2Ha:C–T<M2其中M2￡f′M1（0<f<1）是臨床可以接受的試驗藥劣于陽性對照的最大幅度。

 

如果拒絕H0，可以推斷試驗藥物非劣效于陽性對照，由于M2<M1，也可以間接推斷試驗藥物優于安慰劑。

 

（五）非劣效臨床試驗界值確定非劣效界值確定是非劣效試驗的關鍵，主要依據歷史上設計良好的陽性對照與安慰劑的臨床試驗資料綜合分析得出。

 

要有充分的理由說明將要進行的試驗中陽性對照藥物在適應人群中的療效與歷史資料的療效相一致，即所謂療效一致性。

 

鑒于耐藥性會嚴重影響陽性對照的療效一致性，因此在抗菌藥物臨床試驗中要考慮陽性對照藥物的耐藥性問題。

 

方案中應將歷史數據列表，列出各資料中率的點估計、區間估計與樣本量，并仔細描述資料來源及各試驗背景（時間、地點、適應證等）以及所采用的統計匯總方法。

 

非劣效界值確定需要由主要研究者和生物統計學專業人員共同制定，并最終由主要研究者從臨床角度確定。

 

這個界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應當小于外部試驗中陽性對照藥物與安慰劑的有效性所觀察到的差異，確定出的界值應該相對保守。

 

1.M1的確定M1的確定采用綜合分析法，Meta分析法是常用的方法。

 

當歷史資料間同質性較好時可采用固定效應模型，否則需采用隨機效應模型。

 

根據模型計算出C–P的95%雙側可信區間下限LCL。

 

這個下限必須大于0，否則不能視其為陽性對照。

 

考慮到療效一致性的問題或者歷史數據的質量，取M1<LCL。

 

如果可供借鑒的試驗數量很少（僅有一個歷史研究）或試驗規模均較小則折扣的比例越大。

 

如果沒有安慰劑對照的臨床資料可供借鑒，或者資料不充分，方案中須提供M1確定的科學依據。

 

2.M2的確定一般取M2=f′M1。

 

如果拒絕Ho:C–T3M2，則接受C–T<M2，于是有（T–P）>（C–P–M2）>（1–f）（C–P），即試驗藥最少保持了陽性對照療效的倍。

 

表示試驗藥療效保持了陽性對照療效的百分比。

 

f值越接近0時，如果仍能得出非劣效的結論，說明試驗藥物的療效與陽性對照越相近，但f取的太小會使得試驗所需樣本量大到試驗無法進行。

 

抗菌藥物非劣效臨床試驗中最大取f=0.5，即要求試驗藥絕對療效不低于陽性對照絕對療效的50%。

 

陽性對照藥的療效可根據文獻報道或醫學調查所得。

 

這種調查應委托獨立調查機構執行。

 

另外，研究者也可以根據試驗的具體情況選用其他的方法確定非劣效界值，但在方案中必須充分論證確定此界值的理論依據。

 

（六）非劣效臨床試驗統計分析非劣效性檢驗一般采用可信區間法，根據陽性對照組有效率–試驗組有效率（即C–T）的雙側95%可信區間上限是否小于非劣效檢驗界限M1或M2，進行統計推斷。

 

方案中或統計分析計劃中應詳細描述構建C–T的雙側95%可信區間的統計學方法。

 

圖1繪出了4個研究結果的C–T的雙側95%可信區間及其非劣效判斷結果。

 

其注解如下：試驗1的結果顯示試驗藥物非劣效于陽性對照（區間上限<M2）;試驗2、3的結果均可間接推斷試驗藥物優于安慰劑（區間上限<M1），但不能確證試驗藥物非劣效于陽性對照（區間上限>M2）;試驗4的結果顯示試驗藥的療效不優于安慰劑的療效（區間上限>M1）。

 

（七）非劣效臨床試驗中的優效性判斷如果非劣效臨床試驗僅有一個主要療效指標、且受試藥為單劑量時，允許在非劣效檢驗的同時進行優效性檢驗，而無需做a校正。

 

如果雙側95%可信區間上限小于0，可進一步得出試驗藥優于陽性對照的結論。

 

（八）隨機化嚴謹的隨機化是非劣效臨床試驗必須遵循的基本原則，并貫穿于臨床試驗的整個過程，具體規定見《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》等。

 

（九）樣本量每個臨床試驗的樣本量應符合統計學要求。

 

臨床試驗中所需的樣本量應足夠大，以確保對所提出的問題給予一個可靠的回答。

 

樣本量的大小通常以試驗的主要療效指標來確定。

 

同時應考慮試驗設計類型、具體的統計分析方法等。

 

樣本量的確定與以下因素有關，即設計的類型、主要指標的性質（測量指標或分類指標）、臨床上認為有意義的事先確定的非劣效界值、檢驗方法、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤的概率等。

 

樣本量的具體計算方法以及計算過程中所需用到的統計量的估計值及其依據應在臨床試驗方案中列出，同時需要提供這些估計值的來源依據。

 

Ⅰ類錯誤概率常用0.05，Ⅱ類錯誤概率應不大于0.2。

 

（十）資料的收集臨床試驗數據的收集和傳送，可采用多種形式，目前較為常用的形式為病例報告表。

 

從試驗數據的收集到數據庫的完成，均應符合《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）的規定，尤其是及時的數據記錄、錯誤更正、補遺等。

 

這些步驟均是建立高質量數據庫、完成試驗計劃并達到試驗目的所必需的。

 

（十一）試驗方案的修改試驗方案確定并經倫理委員會批準后，非劣效臨床試驗界值不得更改，研究設計的其他方面一般情況下也不宜更改。

 

在試驗進行過程中，如發現按原入選/排除標準難以選到合格的病例時，需分析原因并采取相應措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標準。

 

對試驗方案的任何修改都應在修訂方案中寫明。

 

修訂方案需重新得到倫理委員會的批準。

 

（十二）數據管理高質量的臨床試驗數據是非劣效臨床試驗結論科學性的根本保證。

 

非劣效臨床試驗的數據管理除必須嚴格遵守GCP相關規定外，應組成獨立數據安全審核委員會對數據實施獨立監管。

 

尤其需要對細菌學療效在盲態下獨立評價。

 

四、名詞解釋絕對療效：治療藥物與安慰劑之間的差值。

 

五、參考文獻1.FDA：GuidanceForIndustry:Non-InferiorityClinical.http://www.fda.gov/Drugs/Guidanc ... ce/default.htm.2010年3月2.FDA：行業指南抗生素類藥品：支持上市許可的非劣效性研究的應用.www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.2007年10月3.FDA:行業指導原則抗癌藥物和生物制品上市申請中臨床數據的相關指導原則要求.http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm4.FDA:行業指導原則:提供藥物制劑和生物制品臨床有效性證明的相關指導原則.1988年5月.http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm5.EMEA：《非劣效性界值選擇的指導原則》〉.2005年7月25日6.ICHE8:GeneralConsiderationsForClinicalTrials1997.7.ICHE9:StatisticalPrinciplesForclinicalTrials1998.8.SFDA:化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則.2005年7月.9.SFDA:《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》（待發布）六、著者略七、起草說明自2005年以來，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心相繼起草了一系列技術指導原則，涉及藥品研發及管理的各個方面，經國家食品藥品監督管理局審核后發布，發揮了階段性指導作用。

在此基礎上，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心啟動適應證領域技術指導原則起草工作，并對原業已發布的指導原則進一步補充完善，且翻譯整理公布了FDA、EMEA等藥品監督管理機構的技術指導原則，以及開展了在此基礎上的指導原則轉化工作。

 

《抗菌藥物非劣效臨床試驗技術指導原則》為指導原則轉化工作的內容之一。

 

在起草本指導原則時，具體有以下考慮。

 

本技術指導原則定位于抗菌藥物臨床試驗中確證性臨床治療試驗采用非劣效試驗的一般考慮，僅提出了基本要求，不涉及各個觀察病種的具體考慮。

 

本技術指導參考了目前ICH、FDA、EMEA、SFDA等已經發布或征求意見中的相關技術指導原則，并結合國內抗菌藥物臨床試驗現狀和審評工作中的具體問題而起草，力求使之符合中國國情、具有充分的可操作性，同時與國際要求相銜接，旨在為藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在進行抗菌藥物的非劣效臨床試驗設計、實施、數據管理和分析時，提供必要的技術指導，降低研發風險，使安全有效的抗菌藥物更好更早地用于臨床治療。

 

本技術指導原則整體結構包括了概述、非劣效臨床試驗應用條件、非劣效臨床試驗技術要求、名詞解釋、參考文獻、著者及起草說明，核心內容為陽性對照選擇、主要療效指標的確立、統計假設、界值的確定、統計分析要求及樣本量要求等。

 

起草過程中廣泛征求了意見，并對核心內容進行重點討論，將已經達成的一致意見予以體現，將不同意見留待今后進一步補充完善。

 

界值的確定及樣本量要求僅提出了一般考慮，其細則見相關技術指導原則。

 

為避免贅述，其中與以往指導原則（如抗菌藥物臨床試驗技術指導原則）有重復的地方均簡單帶過（如“詳見×××指導原則”）。

 

由于多種原因，本技術指導原則仍有很多不完善的地方，希望通過方方面面的反饋意見，使抗菌藥物非劣效臨床試驗技術指導原則的編撰工作進一步深入。

 

 

引用：http://big5.wiki8.com/kangjunyao ... hidaoyuanze_123109/