【醫學百科單純性和復雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物臨...

楊籍富

【醫學百科●單純性和復雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物臨床試驗指導原則】

 

拼音dānchúnxìnghéfùzáxìngpífūjíruǎnzǔzhīgǎnrǎnkàngjūnyàowùlínchuángshìyànzhǐdǎoyuánzé

《單純性和復雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物臨床試驗指導原則》由國家食品藥品監督管理局于2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。

 

單純性和復雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物臨床試驗指導原則一、前言本指導原則是一系列旨在幫助企業開發治療

 

感染的抗菌藥物的指導原則之一，所提供的信息可幫助申辦者規劃臨床研究，設計臨床研究方案、正確執行并適當監控臨床研究的實施，收集用于分析的相關數據、并對其進行正確的分類與分析。

 

參照本指導原則設計及開展的臨床研究應能為管理機構在判斷所研究抗菌藥物治療

 

特定感染的安全性和有效性時提供必需的信息。

 

本指導原則重點關注治療單純性和復雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物的開發。

 

二、背景近年來，管理機構已經針對創新性抗菌藥物研發的臨床試驗設計、實施及結果分析等進行了廣泛研討，并撰寫完成了“抗菌藥物臨床試驗技術指導原則”。

 

該項指導原則系抗菌藥物臨床試驗的一般性指導原則，但感染性疾病種類繁多、特點不一，難以在該指導原則中針對特定病種的重要技術內容進行一一反映。

 

皮膚及軟組織感染的多樣性和復雜性使得治療該類疾病的抗菌藥物臨床試驗設計在病例入選、分組、病原菌的收集和處理、結果評價等方面存在較多特殊性，因此，本指導原則為“抗菌藥物臨床試驗技術指導原則”下的一個分支，旨在“抗菌藥物臨床試驗技術指導原則”一般性要求的基礎上，結合皮膚及軟組織感染的具體特點對該類感染性疾病抗菌藥物的臨床研發提供參考。

 

三、單純性及復雜性皮膚及軟組織感染（一）研究的一般考慮1.研究特征建議通過能滿足統計學要求且有良好對照的多中心試驗來闡明藥物的安全性和有效性（即類似于或優于已批準藥品的有效性）。

 

總樣本量中應保證下列各種感染患者的比例不少于20%：單純性膿腫（simpleabscesses）、膿皰瘡、癤和癤病、蜂窩織炎。

 

研究治療

 

這些感染的試驗藥物的臨床試驗方案應有十分明確的入選標準、排除標準、療效定義，應將臨床療效作為該類感染的主要療效參數。

 

至少50%的臨床可評價患者應能同時進行細菌學評價，以獲得足夠數量的特定致病菌陽性的可評價病例，用以評價針對特定致病菌的總體有效性。

 

采用僅對一個或兩個特殊類別的單純性皮膚及軟組織感染進行了研究的臨床試驗進行新藥上市申請，則應僅批準其用于這些特定感染的治療。

 

請注意以下四個要點：·在細菌培養中觀察到僅有暫居菌或定植菌生長的患者不應列入細菌學評價。

 

在藥品說明書中【適應癥】項下列出的致病菌應是提交的數據中確證的那些致病菌，且該數據也能反映在這些類型皮膚感染中致病性的當今觀點。

 

此外，應獲得符合要求的細菌學培養樣本，以基于該數據得出具有細菌學意義的結論。

 

·試驗中大多數無法進行細菌學評價的患者通常是那些病原學診斷陽性率低的疾病患者（如蜂窩織炎患者）。

 

通過預先采用嚴格疾病定義，可支持此類疾病患者作為可能的細菌性感染病例。

 

·分析這些感染的治療效果時，應按照是否采取治療性外科干預措施來進行分層分析。

 

在某些情況下，可能出現由于研究藥物無效而需要采用外科治療方法

 

作為輔助或后續治療，以成功治療單純性皮膚感染，此時，該病例應評價為治療失敗。

 

·數據分析應能總體上確證（通過與獨立的95%置信區間檢驗的提示進行比較）臨床可評價患者、以及臨床及細菌學可評價患者子集的治愈率。

 

同樣，數據分析應能在臨床及細菌學可評價的患者子集中確立臨床治愈與細菌學清除之間的相關性。

 

此外，應提交能夠充分支持研究藥物治療某種疾病的臨床有效性的細菌學數據以及人體藥代動力學/藥效學數據。

 

此類研究應包括但不限于以下方面，如組織分布研究，該項研究應證實在新藥上市申請中的給藥劑量下，研究藥物或其他替代標記物滲透入皮膚及軟組織中的組織濃度，該濃度應達到或超過致病菌的MIC90值，且該濃度應能維持足夠長的時間。

 

評估藥物在作用部位的滲透（例如，皮膚艙法或微量滲析法研究）情況，可用以支持所選劑量足以產生抗菌作用和臨床療效的證據。

 

2.復雜性皮膚及軟組織感染的研究特征建議采用滿足統計學要求且有良好對照的多中心試驗來闡明藥物的安全性和有效性（即與已批準的用于治療這些類型感染的藥品或某一治療方法相比，具有類似或更好的有效性）。

 

在該適應癥的研究中，應入選患有感染性潰瘍、燒傷、大且嚴重的膿腫或其他需要同時接受抗菌藥物和外科干預治療的皮膚軟組織感染以及深部軟組織感染患者。

 

入選的上述各種類型感染的患者的數量應能保證該適應癥被批準。

 

采用僅對一個或兩個特殊類型的感染進行研究的臨床試驗進行新藥上市申請時，則僅能獲準用于這些特定感染的治療。

 

治療此類感染的研究藥物的試驗方案應具有十分明確的入選標準、排除標準、評價標準以及療效定義，臨床療效應作為該類感染的主要有效性參數。

 

臨床可評價患者中，應至少有50%的細菌學可評價病例（復雜性皮膚感染患者的細菌陽性率通常會更高些），以獲得足夠數量的特定致病菌陽性的可評價病例，用以評價藥物對特定致病菌的總體有效性。

 

治療結果分析應按照是否采取治療性外科干預措施進行分層。

 

某些情況下，可能出現由于研究藥物的失敗而需采用外科治療方法作為成功治療

 

這種感染的輔助或后續治療，此時，該病例應被評價為治療失敗病例。

 

3.關于藥動學/藥效學研究的考慮如果以往未開展此類研究，則應通過感染的體外模型或動物模型評估藥物的藥動學/藥效學（PK/PD）特征。

 

臨床試驗開始之前，申辦方需要確立與抗菌活性相關的以及與獲得預期終點目標所需的PK/PD指標。

 

臨床前PK/PD的評估結果應與1期臨床試驗時的PK評估結果綜合考慮，以確立2期和3期臨床試驗評估時的最佳給藥方案。

 

我們推薦早期臨床試驗（例如，2期臨床試驗）選擇劑量-療效試驗設計，以便在選擇藥物劑量時權衡其效益與風險，確保不會使用次優劑量或過多劑量（超過最佳療效的使用劑量），通常可防止出現非預期或非認知的劑量相關毒性作用。

 

在2期和3期臨床試驗中，申辦方應考慮采用群體藥代研究方法進行稀疏采樣，從所有患者中抽樣，以便評估每名患者中的藥物暴露情況。

 

在2期臨床試驗中收集的PK相關信息可用于探究暴露-療效的關系，以便在3期臨床試驗的進一步評估中選擇合理的給藥方案。

 

在3期臨床試驗中收集的PK相關信息可用于解釋在臨床試驗中可能出現的各種療效或安全性問題。

 

應根據3期臨床試驗中患者的群體PK模型進行一項回顧性暴露-療效分析，以此評估PK/PD指標與觀察到的臨床和微生物學結果之間的關系。

 

還應當探究藥物暴露和臨床相關不良事件之間的關系，以識別不同給藥方案（如適用）和特定患者人群（例如，腎功能受損患者）的潛在風險。

 

4.病種的定義由于皮膚及軟組織感染的多樣性，很難對每一種疾病分別進行研究。

 

此外，由于很多類型的皮膚及軟組織感染常常是由相同的致病菌引起（例如，淺表皮膚軟組織感染、膿皰瘡、丹毒、癤和癤病、蜂窩組織炎,以及單純膿腫，均主要由化膿性鏈球菌或金黃色葡萄球菌引起），且對相似的抗菌藥物治療產生相似的效應，因此可在對皮膚及軟組織感染的研究中對該系列疾病進行研究，或可在兩種寬泛類別中進行研究。

 

分類的名稱為“單純性皮膚及軟組織感染”以及“復雜性皮膚及軟組織感染”。

 

單純性皮膚及軟組織感染包括單純性膿腫、膿皰瘡、癤和癤病、癰、丹毒以及蜂窩織炎。

 

在臨床試驗中應不包括通過簡單外科處理即可治愈的感染，如孤立（意指單一孤立區域的感染）的癤腫或毛囊炎。

 

復雜性皮膚及軟組織感染包括累及深層軟組織的感染或需要有效外科干預治療的感染，如感染性潰瘍、燒傷、以及大且嚴重的膿腫或伴隨導致治療效果復雜化的嚴重基礎疾病。

 

在某一解剖部位的淺表感染或膿腫，如直腸區域，由于厭氧菌或革蘭陰性致病菌累及該部位的風險較高，故應被視作復雜性感染。

 

臨床上也存在一些難以歸類至以上兩大感染類型中的情況。

 

此外，也存在不屬于這兩種類型的情況：燒傷患者中活動性感染的治療或在相同試驗組內感染的預防性治療等。

 

一些罕見的感染（如壞死性筋膜炎），因為存在可能影響抗感染藥物療效正確評價的基礎病情（如特應性皮炎或濕疹的繼發感染）、或患者存在免疫缺陷（如中性粒細胞缺乏患者發生壞疽深膿皰病）、或者與假體（prosthetic）材料相關的感染（如導管隧道感染）等使感染復雜化的情況，均不應包括在關鍵的臨床試驗中以支持新藥的批準。

 

盡管在此類病情下與某一藥物療效相關的數據是十分有價值的信息，但罕見性和/或涉及到的復雜因素將使研究藥物的正確評價變得十分困難。

 

某些淺表性的損傷應是廣泛程度達到需要接受抗菌藥物治療要求的病情。

 

5.病種的細分申辦者在進行單純性或復雜性皮膚及皮膚軟組織感染的研究時，應力爭納入更多種類的病種。

 

因此，為了充分評價某一藥物抗單純性皮膚感染的療效，申辦者應入選數量具有可比性的患有膿皰瘡、單純性膿腫、癰、丹毒以及蜂窩織炎患者。

 

對于復雜性皮膚感染，應入選相似數量的感染性潰瘍、復雜性或廣泛性膿腫、以及深層軟組織感染的患者。

 

由于涉及到的致病菌和病理生理情況不同，故應分別研究這兩種類型（單純性和復雜性）。

 

在申請者所研究的病種尚不充分時，可在藥品說明書中通過明確陳述哪些病種已在足夠數量的患者中進行了研究來反映此情況。

 

6.隨機化、盲法和分層入組時應隨機分配患者接受試驗用藥物。

 

所有試驗應為多中心、雙盲、良好對照的臨床試驗，除外某些不得不進行單盲或者開放性的試驗。

 

如果為單盲或者開放性試驗，則申辦方應該與國家食品藥品監督管理局（以下簡稱SFDA）探討可能存在的偏倚問題以及如何消除偏倚。

 

7.其他考慮研究藥物的適應癥是與細菌學相關的，應盡力確保治療前細菌培養有足夠的陽性率。

 

但某些皮膚感染治療前培養致病菌陽性率低，如蜂窩織炎。

 

但其他皮膚感染治療前培養陽性率通常較高。

 

產品的適應癥最終應根據臨床試驗中培養所得的細菌種類及株數確定。

 

能夠納入適應癥中的細菌，應同時滿足兩個條件。

 

其一是這種細菌應為某病種的致病菌，臨床治愈的病例數應至少占該病種觀察例數的10％（至少10例）；

 

其二是該臨床治愈病例的細菌學療效應為清除或假定清除。

 

對于單純性皮膚及軟組織感染，金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌是兩種最常見的致病菌。

 

實際上，由于其他細菌無法被確認為該適應癥的致病菌，故更適合被看作是定植菌或污染菌，因此，傳統上該適應癥僅包括了這兩種致病菌。

 

如果申辦者考慮在該適應癥（單純性皮膚及皮膚軟組織感染）中建議增加另一種細菌，應需提供科學證據以證明為何將該細菌視為這些感染中真正的致病菌。

 

對于復雜性皮膚及軟組織感染，可能的致病菌數量眾多，且取決于臨床病情、損傷/感染的部位、患者個體的既往病史等因素。

 

此外，因為同一細菌既可是致病菌，也可是定植菌，其區分常較困難，需取決于臨床背景。

 

由此，正確獲得細菌學樣本、并在研究方案及報告中對所采用的方法進行詳細介紹是十分重要的。

 

復雜性皮膚及軟組織感染的另一個問題是，其致病菌可能不是常見的任一致病菌。

 

因此，列于該適應癥中的致病菌應取決于總體研究結果，并應描述哪些最常見。

 

當該適應癥得到批準時，此前應有限制性的陳述，如“在少于10例的患者中對該菌進行了研究”，以提醒臨床醫生，對某一特定致病菌的實際經驗可能并不充分。

 

當研究單純性或復雜性皮膚及軟組織感染時，納入足夠的各種臨床情況是十分重要的。

 

這將有助于獲得足夠的細菌學數據以助于合理地做出批準或不批準的決定。

 

（二）入選標準入選評價皮膚及軟組織感染研究的患者，應符合上述兩類中的任一感染：單純性皮膚及淺表皮膚軟組織感染或復雜性皮膚及軟組織感染。

 

應包括男性和女性患者。

 

在開始治療前，所有患者應接受細菌學樣本的采集。

 

申辦者也應對下列信息進行說明。

 

以有助于SFDA的審評人員了解患者病種的情況。

 

·感染的解剖學部位；

感染的范圍（即長度、寬度）；

 

·表層或深層的累及情況；

 

·實際感染病灶的描述，包括紅斑、腫脹、壓痛、發紅程度、發熱等；

 

·感染的原因（如創傷、自發性感染、咬傷）；

 

·基礎疾病（如糖尿病）；

 

·所研究感染先前采用的藥物／外科治療；

 

·感染部位的照片（可選項，但可能有助）。

 

（三）排除標準需考慮以下各點：1.僅通過手術切開（如孤立的癤）或積極的局部皮膚護理（如輕微的皮膚感染）即可有高治愈率的感染不應被入選。

 

2.除非所獲生物樣本的培養結果顯示致病菌持續存在，否則，先前（直至入選當日）曾接受抗感染治療者應被排除。

 

由于許多皮膚及軟組織感染（如蜂窩織炎）炎癥恢復緩慢，因此僅憑臨床表現而無陽性細菌培養結果即入選曾接受過抗感染治療者是不妥當的。

 

3.對于復雜性皮膚感染，應考慮到某些疾病狀態使療效難以解釋（如濕疹的繼發感染，即使在細菌被成功清除后相當長的時間內炎癥表現可能仍很明顯）或療效可能被改變（如免疫缺陷患者），當存在上述情況時應予以說明，若合適則應排除此類患者。

 

4.考慮到皮膚及軟組織感染是一個與臨床和細菌學均相關的適應癥（即藥物的批準需要二者均有效），治療前未作細菌培養的患者應被排除。

但是，具有陰性細菌培養結果的患者不需終止治療，該患者應繼續評價臨床療效。

 

（四）藥物劑量及給藥方案1.試驗藥物臨床上，抗菌藥物的活性可能受環境因素影響，應對其開展研究和評價。

 

例如，應用在酸性環境下活性降低的藥物（如氨基糖苷類藥物）治療

 

膿腫時，可能需要給予較高的劑量。

 

2.對照藥物非劣效性臨床試驗中應選擇SFDA已批準的治療

 

復雜性皮膚及軟組織感染急性細菌性皮膚及軟組織感染或適于治療相關皮膚感染的抗菌藥物。

 

此外，建議所選用的對照藥也應為當前治療指南中推薦使用的藥物。

 

標簽上應注明給藥劑量、給藥方案以及輸注速度。

 

由于感染臨床表現的多樣性以及因此在臨床實踐中需要使用多種治療方案其可能導致的問題是，某一臨床試驗可能沒有一個經常使用的對照藥足以與試驗藥物進行比較。

 

鑒于此，申辦者應明確規定試驗中使用的對照藥物（或給予一個或兩個對照藥備選）。

 

另外，對經不同途徑給藥的藥物進行比較也是適當的。

 

例如，可將局部使用的試驗藥物與某一獲得批準的一線口服藥物進行比較，或可將口服試驗藥物與某一獲得批準的靜脈給藥的一線藥物進行比較。

 

在上述各種情況下，申辦者應首先就研究設計與SFDA進行討論，以解決諸如設盲等方面的問題。

 

3.輔助治療在單純性和復雜性皮膚及軟組織感染患者中，常使用輔助治療。

 

其中包括：每日換藥；

 

局部使用消毒溶液，如聚維酮碘（商品名Betadine）；

 

每日清創等。

 

因為上述措施被認為是“標準治療”，如果排除接受輔助治療的患者入組，則可能導致病例入選困難。

因此，申辦者應明確規定哪些輔助治療是被允許的、哪些可能導致患者被排除。

 

為達到正確的設盲以及隨機化，研究藥物組及對照藥物組中輔助治療

 

的使用情況應具有可比性。

 

可以采用的輔助治療措施包括：·每日換藥；

 

·局部消毒液的應用，如聚維酮碘；

 

·清創術；

 

·治療開始時計劃進行的手術干預。

 

申辦方應詳細說明在臨床試驗中允許用的輔助治療。

 

通過適當的盲法及隨機化，使試驗組與對照組采用的輔助治療

 

具有可比性。

 

申辦方應對有無輔助治療（如每日清創）的臨床結果進行分層分析。

 

建議在臨床試驗中不要將局部抗菌藥物治療作為輔助治療。

 

4.合并應用抗菌藥物治療通常，在評估試驗抗菌藥物與對照藥物有效性的臨床試驗中不應合并應用其他抗菌藥物。

 

部分皮膚及軟組織感染患者可能需要比試驗藥物或對照藥物抗菌活性更為廣譜的抗菌藥物。

 

在這種情況下，為達到廣譜抗菌作用而添加的抗菌藥物應不與試驗藥物的抗菌作用發生重疊。

 

皮膚及軟組織感染患者可能在治療時出現其他感染，且試驗入組不能預先排除其他感染的治療。

 

但是，合并應用其他抗菌藥物會混淆有效性結果，且在主要分析人群中應被視為臨床治療

 

失敗，除非有醫學記錄顯示非試驗用抗菌藥物對皮膚和軟組織感染的治療無效。

 

5.最短療程療程因病情的不同而異，復雜性皮膚軟組織感染可能需要較長的療程。

 

選擇的治療

 

療程應基于相應的臨床前數據以及在研究啟動前與管理機構的討論結果。

 

6.治療中的藥物轉換申辦者應在研究啟動前確定允許從靜脈給藥藥物轉換為口服藥物所必需的標準。

 

該標準通常依據轉換前的無發熱期（如患者在２４或48小時內無發熱可允許轉換）、以及確定的臨床標準（如紅斑程度、肉芽組織形成等）等。

 

在研究啟動前應與SFDA就這些標準進行討論。

 

在轉換前，應進行患者的全面評價（包括樣本培養）。

 

（五）評價1.治療前訪視細菌學檢測：在入選時，所有患者（不管疾病類型）均應獲得相應的樣本培養檢定結果。

 

并需注意以下幾點。

 

對于淺表皮膚感染、開放性膿皰瘡、以及開放性淺表傷口感染，在對感染區域進行嚴格清創后，從病變的基底部取一拭子送需氧菌培養即可。

 

但是，如果該損傷所處解剖部位的潛在致病菌為厭氧菌（如直腸區域損傷或術后傷口有惡臭分泌物）時，也應進行厭氧菌培養。

 

對于分離的潛在致病菌應進行抗菌藥物敏感性試驗。

 

對于蜂窩織炎及丹毒，應獲取穿刺針尖端的針吸物作為培養標本，送需氧菌培養及抗菌藥物敏感性試驗。

 

此外，還應獲得兩套需氧培養的血標本。

 

對于復雜性的皮膚及軟組織感染，應在感染的燒傷、潰瘍或傷口的鄰近區域獲得深部培養標本（如來自于活檢、針吸、手術獲得的標本或體液/膿液）。

 

不接受拭子取樣。

 

根據臨床表現的提示，將標本送需氧菌、厭氧菌、分枝桿菌及真菌培養。

 

對于厭氧菌培養，應遵守正確的厭氧運輸方法。

 

此外，在給藥前應獲得兩套血培養標本（需氧和厭氧）。

 

對分離到的致病菌應進行藥敏試驗。

 

在確定患者的細菌學可評價性時，只有被認可是致病菌的細菌才被視為有效。

 

治療前培養為暫居菌或定植菌的患者應被判為細菌學不可評價。

 

在研究啟動前，申辦者應制定一份可接受的致病菌列表，并應與SFDA進行討論。

 

這對于可能致病菌數量很大的復雜性皮膚及軟組織感染而言十分重要。

 

在各種情況下，標本的革蘭染色是有幫助的，應當鼓勵。

 

在先前使用了抗感染治療的病例中，尤其重要。

 

安全性研究：具體內容請參見《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》。

 

先前的抗感染治療：如前所述，如果培養顯示致病菌持續存在，那么，即使先前（直至入選當日）采用了抗感染治療，也是可以接受的。

 

由于許多皮膚及軟組織感染（如蜂窩織炎）的炎癥恢復緩慢，因此，若無陽性培養結果，而單憑臨床表現即入選先前接受過抗感染治療的患者是不妥當的。

 

2.治療中訪視治療期間的評價：具體內容請參見《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》。

 

應注意的是，研究期間評價的次數及時間點可能因研究藥物及診斷結果（單純性或復雜性）不同而異。

 

另外，如果研究方案有明確限定，也允許同時使用其他干預措施（如每日清創、換藥等）。

 

此類干預應被視為標準護理，且僅當其可能有助于研究藥物的有效率時不能使用。

 

在某些情況下，干預措施的采用應被視為臨床治失敗的征象。

 

應就這些情形的定義與SFDA進行討論并在研究方案中列出。

 

例如：治療開始后數天進行了未曾計劃的膿腫切開及引流。

 

在靜脈給藥藥物可轉換為口服藥物的情況中，申辦者應在研究啟動前與SFDA討論患者需要符合哪些標準才可以轉換。

 

常用標準是根據無發熱期及皮膚感染的表現。

 

在進行轉換前，應進行全面的評價（包括獲得細菌學標本進行培養和革蘭染色）。

 

3.治療結束訪視醫療相關問題:詳細內容請參見《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》。

 

關于藥物研究，需考慮以下幾個要點：（１）患者接受的療程應在推薦療程的80%～120%之間；

 

（２）患者接受的療程長于方案規定療程的情況可能經常出現。

 

通常，如果接受的療程大于方案規定療程的120%以上時，則該患者應視為無法評價。

 

但是，如果治療延長的情況（指大于規定療程的120%）經常出現，則可能要求申辦方推薦一個更長的療程。

 

（３）如果研究方案明確規定，且患者被正確地隨機化，那么每日換藥及應用局部消毒藥物（如聚維酮碘，商品名Betadine）應是允許的。

 

4.治療后訪視時間：治愈檢驗的訪視時間（該訪視評價應用于評價臨床及細菌學療效）應在試驗藥的組織濃度降至致病菌MICs值以下至少7天之后。

 

因此，對于多數抗菌藥物，治愈檢驗隨訪的適當時間窗應在治療結束后7～14天。

 

對治療結束后數天內組織濃度仍較高的藥物，14～21天的時間窗可能更合適。

 

更詳細的信息請參見《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》的相關章節。

 

評價:所有在治療前和治療中訪視時進行的臨床評價均應在隨訪訪視中進行。

 

若病例報告表或表格僅允許研究者聲明患者是否被治愈/改善/未治愈，而沒有留出足夠空間來報告臨床評價的具體情況，則SFDA可將所有這些患者判定為無法評價病例。

 

如果有病灶可獲得標本培養，則在隨訪訪視時應當取得所有患者恰當的細菌學標本。

 

若皮膚感染已愈合而無法獲得細菌學標本時，這些患者應被判定為假定清除病例。

 

所獲得的標本應當按照治療前訪視時相同的方法進行培養。

 

所有隨訪培養中需關注的一個重點是考察是否出現對試驗藥物的耐藥性。

 

因此，應對隨訪培養中分離出的致病菌進行抗菌藥物的藥敏試驗。

 

安全性研究的需要，以及所需安全性研究的類型應取決于試驗藥物，并應在研究啟動前與SFDA討論。

 

（六）結果分類試驗藥物需要表現出臨床及細菌學的療效方可獲準用于治療

 

復雜性或單純性皮膚及軟組織感染，為此所有患者應進行治療前細菌標本的培養。

 

但是，有一定比例的治療前培養不可避免地會顯示無病原菌生長，因此，根據以下具體情況，可將患者分為既可臨床評價，又可細菌學評價者，或僅可臨床評價者：1.臨床結果應滿足下列標準：·未違反入選/排除標準；

·獲得了治療前細菌培養；

·提供了患者的感染區域/病變的充分描述（如前所述）；

 

·足夠長的療程，即達到方案規定療程的80%～120%（通常以“日”表示，而不是劑量）、或治療中被認為是治療失敗的患者但至少治療了兩整天;·沒有合并使用其他抗菌藥物治療；

 

·足夠的隨訪訪視（達到治愈檢驗訪視點或在該訪視點之后），在患者記錄中提供了感染區域的完整描述，并獲得了標本的培養（獲得適當部位的培養）。

 

2.臨床及細菌學結果l符合前述的臨床標準；

 

l在適當的治療前標本培養中有病原菌的生長，并進行了藥敏試驗；

 

l適當的隨訪訪視，復查培養及藥敏試驗（獲得適當的部位的培養）。

 

3.療效結果應對每例患者分別進行臨床和細菌學評價。

 

療效的選項應是治愈（或細菌學療效為“清除”）或未治愈（或未清除），將所有無法評價的患者視為無法評價。

 

4.臨床療效患者在治愈檢驗訪視中（或此次失訪但在較后日期中）觀察到下列情況，應被視為治愈：感染的所有體征和癥狀完全消失，或改善達到不需進一步抗菌治療

 

的程度。

 

5.細菌學療效應在患者和致病菌水平均進行細菌學療效評價。

 

患者在治愈檢驗訪視中（或此次失訪但在較后日期中）觀察到下列情況，應被視為其致病菌已經被清除：l治療

 

后未培養出治療前檢測到的致病菌或新的潛在致病菌；

 

或l由于充分的臨床療效導致無法獲得治療后培養的標本；

 

所有臨床失敗病例均應復查細菌培養及藥敏試驗，尤其是在發生耐藥并非罕見的年代。

 

6.臨床及細菌學療效的辨別在絕大多數病例中，臨床及細菌學治愈率應當一致;當不一致時，應提供相應解釋。

 

有以下兩種情況：（１）臨床治愈/細菌學未治愈：在此類情況下，應考慮復查的陽性培養結果是真正的致病菌還是定植菌/污染菌的生長。

 

在大多數皮膚及軟組織感染（如燒傷）中，最常見的致病菌也是常見的皮膚菌群，這可使培養結果的評價變得困難。

 

（２）臨床未治愈/細菌學治愈：在復雜性皮膚及皮膚軟組織感染中，無論基礎疾病或基礎疾病過程（如褥瘡時所見）中產生的大量炎性物質可使對患者進行充分的臨床評價變得困難。

 

在此類情況下，應考慮設定更長的治療后隨訪期。

 

但是，不存在單獨以細菌學療效作為臨床療效的證據。

 

7.綜合療效這是指綜合的有效性結果，被判定為臨床治愈及細菌學清除的患者被稱為總體治愈。

 

其他所有結果的組合均被視為無效。

 

大多數患者的臨床和細菌學療效是相同的，如有差異，應盡力解釋。

 

有關治療效果更詳細的信息請參見《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》。

 

8.安全性結果詳見《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》。

 

（七）統計學考慮分析應包括意向性治療

 

分析、臨床及細菌學結果。

 

參考文獻1.U.S.FoodandDrugAdministration.GuidanceforIndustry：UncomplicatedandcomplicatedSkinandSkinStructureInfections－DevelopingAntimicrobialdrugforTreatment.http://www.fda.gov，1998-072.U.S.FoodandDrugAdministration.GuidanceforIndustry：EvaluatingClinicalStudiesofAntimicrobialsintheDivisionofAnti－infectiveofDrugProducts.http://www.fda.gov，1997-023．EMEA:NoteforGuidanceonEvaluationofMedicinalProductsIndicationforTreatmentofBacterialInfections[EB/OL].http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/055895en.pdf,2004-4-22.4.FDA.ClinicalDevelopmentandLabelingofAnti-InfectiveDrugProducts[EB/OL].www.fda.gov/cder/guidance/ptc.htm,2001-3-8.5.SmithC.,BurleyC.,IresonM.etal.Clinicaltrialsofantibacterialagents:apracticalguidetodesignandanalysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy,1998;41:467–480.

 

引用：http://big5.wiki8.com/danchunxin ... hidaoyuanze_123111/