【醫學百科●受體】

楊籍富

【醫學百科●受體】

 

拼音

 

shòutǐ

 

英文參考

 

receptor受體(receptor)是細胞膜上的特殊蛋白分子，可以識別和選擇性地與某些物質發生特異性受體結合反應，產生相應的生物效應。

 

能與受體蛋白結合的物質，如神經遞質、調質、激素和藥物等，統稱為受體的配基或配體。

 

受體是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白組分，能識別周圍環境中某種微量化學物質，首先與之結合，并通過中介的信息轉導與放大系統，觸發隨后的生理反應或藥理效應。

 

自從Langley提出受體學說100年后，受體已被證實為客觀存在的實體，類型繁多，作用機制多已被闡明，現在受體已不再是一個空泛籠統的概念。

 

受體分子在細胞中含量極微，1mg組織一般只含10fmol左右。

 

能與受體特異性結合的物質稱為配體(ligand)。

 

受體僅是一個“感覺器”，對相應配體有極高的識別能力。

 

受體-配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內源性配體，如神經遞質、激素、自身活性物(autocoid)等。

 

能激活受體的配體稱為激動藥(agonist)，能阻斷其活性的配體稱為拮抗藥(antagonist)。

 

根據受體與配體結合的高度特異性，受體被分為若干亞型，如腎上腺素受體又分為α1、α2、β1和β2等亞型，其分布及功能都有區別。

 

受體與配體有高度親和力，多數配體在1pmol～1nmol/L的濃度時即可引起細胞的藥理效應。

 

反應之所以如此靈敏主要是靠后續的信息轉導系統，如細胞內第二信使(secondmessenger)的放大、分化及整合功能。

 

酶、載體、離子通道及核酸也可與藥物直接作用，但這些物質本身具有效應力，故嚴格地說不應被認為是受體。

 

某些細胞蛋白組分可與配體結合，但沒有觸發效應的能力，稱為結合體(acceptor)。

 

受體動力學

 

受體動力學一般用放射性同位素標記的配體（L）與受體（R）做結合試驗研究。

 

取一定量組織，磨成細胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標記的配體（藥物），溫孵待反應達平衡后，迅速過濾或離心分出細胞，用緩沖液洗去尚未結合的放射性配體，測定標本的放射強度，這是藥物與細胞結合的總量，此后用過量冷配體（未用同位素標記的配體）洗脫特異性與受體結合的放射性配體再測放射強度，這是藥物非特性結合量。

 

將總結合量減去非特性結合量就可以獲得L-R結合（B）曲線。

 

如果L只與單一R可逆性結合，以B為縱座標，[L]為橫座標，L-R結合曲線為直方雙曲線（圖2-5）。

 

如將橫座標改用log[L]（[]表示摩爾濃度）則呈典型的S形量效曲線。

 

按質量作用定律（E代表效應）反應達到平衡時（（KD是解離常數）因為[RT]=[R] [LR]（RT為受體總量），代入上式并經推導得由于只有LR才發揮效應，故效應的相對強弱與LR相對結合量成比例，即按此公式以E為縱座標，log[L]為橫座標作圖，結果與實驗數據圖形完全一致。

 

當[L]=0時，效應為0，當[L]>>KD時，[LR]/[RT]=100%，達最大效能，即[LR]max=[RT]。

 

當[LR]/[RT]=50%時，即EC50時，KD=[L]。

 

KD表示L與R的親和力（affinity），單位為摩爾。

 

各藥（L）與R親和力不同，KD越大時親和力越小，二者成反比。

 

令pD2=-logKD則其值不必用摩爾單位、數值變小且與親和力成正比，在半對數座標上也較易理解，故pD2較為常用。

 

藥物與受體結合產生效應不僅要有親和力，還要有內在活性(intrinsicactivity),后者用α表示，0≤α≤100%。

 

故上述公式應加入這一參數：E/Emax=α[LR]/[RT]。

 

兩藥親和力相等時其效應強度取決于內在活性強弱，當內在活性相等時則取決于親和力大小（圖2-6）。

 

將上述受體動力學基本公式（[LR]/[RT]=[L]/KD [L]）加以推導改變可將S形量效曲線改變為直線關系，使計算方便很多也準確很多：1．雙倒數圖將上述基本公式兩側取倒數后加以推導得1/[LR]=KD/[L][RT] 1/[RT]。

 

以1/[LR]為縱座標、1/[L]為橫座標作圖得直線（圖2-7）,斜率為KD[RT],即KD/Emax，與縱座標交點為1/[RT]，即1/Emax，與橫座標交點為-1/KD。

 

2．Scatchard圖推導得公式[LR]/[L]=[RT]/KD-[LR]/KD以[LR]/[L]，為縱座標，[LR]為橫座標作圖也呈直線（圖2-8），斜率為-1/[KD]，與縱座標交點為[RT]/KD，與橫座標交點為[RT]。

 

這些直線關系圖解在受體研究中有重要用途，也可加深對受體動力學的理解圖2－6藥物與受體的親和力及其內在活性對量效曲線的影響A圖a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內在活性（Emax）不等B圖a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內在活性（Emax）相等圖2－7受體結合量效關系的雙倒數作圖圖2－8受體結合量效關系的Scatchard作圖一些活性高的藥物與相應受體結合的量效曲線（B-log[L]曲線）并不一定與結合后產生效應的量效曲線（E-log[L]曲線）相重合。

 

因為這類藥物只需與一部分受體結合就能發揮最大效應（Emax），剩余下未結合的受體為儲備受體(sparereceptor)。

 

這對理解拮抗藥作用機制有重要意義，因為這類拮抗藥必須在完全占領儲備受體后才能發揮其拮抗效應。

 

受體激動藥（L）對相應受體有較強的親和力，也有較強的內在活性，α達100%。

 

受體拮抗藥（I）雖然也有較強的親和力，但缺乏內在活性，α=0，本身不能引起效應，卻占據一定量受體，拮抗激動藥的作用。

 

競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)能與激動藥互相競爭與受體結合，這種結合是可逆性的。

 

在實驗中如果L與I同時存在則[RT]=[R] [LR] [IR]，代入上述基本公式并加推導得可見L和I同時存在時，如L這一因素固定不變，藥理效應大小取決于/K1（K1是I的解離常數）。

 

越高及（或）K1越小時效應越弱，即拮抗效果越強。

 

當[L]>>時，[LR]/[RT]→100%，這就是競爭性拮抗藥使量效曲線平行右移（Emax不變）的理論解釋（圖2-9）。

 

在有一定量的競爭性拮抗藥存在時，增加[L]至[L’]仍可使藥理效應維持在原來單用[L]時的水平。

 

據此，將之推導得[L’]/[L]是劑量比(doseratio)，即將[L]增加[L’]/[L]倍就能克服的拮抗作用。

 

該比值也取決于/K1而與[L]絕對值或KD無關。

 

將此公式兩側取log，并以log（[L’]/[L]-1）為縱座標、以-log為橫座標作圖，呈直線，斜率為1，與橫座標交點為-logK1，即pA2此即Schild圖（圖2-10）。

 

按Schild定義，拮抗參數pAx是指劑量比為X時競爭性拮抗藥濃度的負對數值。

 

常用pA2，即[L’]/[L]=2時的數值，則pA2=-log=-logK1，些參數反映拮抗藥的拮抗強度，其值越大表示拮抗作用越強。

 

圖2-9競爭性拮抗藥（A圖）、非競爭性拮抗藥（B圖）及部分激動藥（D圖）對激動藥（虛線）量效的影響及激動藥（C圖）對部分激動藥（虛線）量效曲線的影響圖2-10競爭性拮抗作用的Schild作圖非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)與R結合非常牢固，分解很慢或是不可逆轉，使能與L結合的R數量減少。

 

另一類非競爭性拮抗藥可阻斷受體后某一中介反應環節而使受體-效應功能容量減少。

 

二者共同特點是使量效曲線高度（Emax）下降。

 

但L與剩余的R結合動力學不變，即KD不變。

 

在雙倒數圖中更易看出這一關系（圖2-11）。

 

圖2-11競爭性拮抗作用與非競爭性拮抗作用比較A圖量效曲線B圖雙倒數曲線X單用激動藥Y競爭性拮抗藥對激動藥的拮抗作用Z非競爭性拮抗藥對激動藥的拮抗作用還有一類藥物稱為部分激動藥(partialagonist)和R結合的親和力不小，但內在活性有限，α<100%，量效曲線高度（Emax）較低。

 

與激動藥同時存在時，當其濃度尚未達到Emax時，其效應與激動藥協同，超過此限時則因與激動藥競爭R而呈拮抗關系，此時激動藥必需增大濃度方可達到其最大效能。

 

可見部分激動藥具有激動藥與拮抗藥兩重特性。

 

（圖2-9C、D）目前放射性配體-受體結合技術已普遍用于受體研究，但必需和藥理效應實驗結合進行才有意義。

 

為什么化學結構類似的藥物作用于同一受體有的是激動藥，有的是拮抗藥，還有的是部分拮抗藥？

 

還可用二態模型(two-statemodel)學說解釋。

 

按此學說，受體蛋白有兩種可以互變的構型狀態：靜息狀態（R）與活動狀態（R*）（圖2-12）。

 

靜息時平衡趨向R。

 

活動藥只與R*有較大親和力，L-R*結合后充分發揮藥理效應。

 

部分激動藥（P）與R及R*都能結合但對R*的親和力大于對R的親和力，故只有部分受體被激活而發揮較小的藥理效應。

 

拮抗藥對R及R*親和力相等，且能牢固結合，但保持靜息狀態時兩種受體狀態平衡，拮抗藥不能激活受體但能阻斷激動藥作用。

 

個別藥物（如苯二氮類）對R親和力大于R*，結合后引起與激動藥相反的效應，稱為超拮抗藥(superantagonist)。

 

這一學說容易理解，但有待進一步實驗證實。

 

受體類型

 

根據受體蛋白結構、信息傳導過程、效應性質、受體位置等特點，受體大致可分為下列4類：1.含離子通道的受體又稱直接配體門控通道型受體，它們存在于快速反應細胞的膜上，由單一肽鏈反復4次穿透細胞膜形成1個亞單位，并由4～5個亞單位組成穿透細胞膜的離子通道，受體激動時離子通道開放使細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應。

 

最早發現的N型乙酰膽堿受體就是由α×2、β、γ、δ5個亞單位組成的鈉離子通道，在α亞單位上各有一個乙酰膽堿結合點（圖2-13A）與乙酰膽堿結合后，鈉離子通道開放，胞外鈉離子內流、細胞膜去極化、肌肉收縮。

 

這一過程在若干毫秒內完成（鈉離子通道開放時間僅1ms)。

 

腦中γ氨基丁酸(GABA)受體情況類似，其他如甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體都屬于這一類型。

 

2．G-蛋白偶聯受體這一類受體最多，數十種神經遞質及激素的受體需要G-蛋白介導其細胞作用，例如腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等的受體，這些受體結構非常相似，都為單一肽鏈形成7個α-螺旋來回穿透細胞膜，N-端在細胞外，C-端在細胞內，這兩段肽鏈氨基酸組成在各種受體差異很大，與其識別配體及轉導信息各不相同有關。

 

胞內部分有G-蛋白結合區（圖2-13B）。

 

G-蛋白(G-protein)是鳥苷酸結合調節蛋白的簡稱，存在于細胞膜內側，由三個亞單位組成。

 

主要有兩類，其一為興奮性G-蛋白（GS），霍亂弧菌毒素能使之活化，激活腺苷酸環化酶（AC）；

 

另一為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC，百日咳桿菌素抑制之。

 

G-蛋白還介導心鈉素及NO對鳥苷酸環化酶（GC）的激活作用。

 

此外G-蛋白對磷脂酶C、磷脂酶A2、Ca2 、K 離子通道等有重要調節作用。

 

一個受體可激活多個G-蛋白，一個G-蛋白可以轉導多個信息給效應機制，調節許多細胞功能。

 

3．具有酪氨酸激酶活性的受體這一類細胞膜上的受體由三個部分組成（圖2-13C），細胞外有一段與配體結合區，中段穿透細胞膜，胞內區段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強此酶活性，再對細胞內其他底物作用，促進其酪氨酸磷酸化，激活胞內蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，從而產生細胞生長分化等效應。

 

胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子(lymphokines)的受體屬于這一類型。

 

4．細胞內受體甾體激素受體存在于細胞漿內，與相應甾體結合后分出一個磷酸化蛋白，暴露與DNA結合區段，進入細胞核能識別特異DNA堿基區段并與之結合促進其轉錄及以后的某種活性蛋白增生（圖2-13D）。

 

甲狀腺素受體存在于細胞核內，功能大致相同。

 

這兩種受體觸發的細胞效應很慢。

 

需若干小時。

 

A.直接配體門控通道型圖2-13受體類型示意圖

 

第二信使

 

受體在識別相應配體并與之結合后需要細胞內第二信使(secondmessenger)將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應機制才能發揮其特定的生理功能或藥理效應。

 

最早發現的第二信使是環磷腺苷（cAMP），現在知道還有許多其他物質參與細胞內信息轉導。

 

這是一個非常復雜的系統，簡示如下（圖2-14），很多問題尚有待進一步闡明。

 

1．G-蛋白G蛋白是一類存在于細胞膜內側的調節蛋白，都是由三個不同亞單位α、β、γ組成的三聚體。

 

靜息狀態時與GDP結合。

 

相應受體激活后GDP-α、β、γ復合物在Mg2 參與下，結合的GDP與胞漿中GTP交換，GTP-α與β、γ分離并與相應的效應機制結合，同時配體與受體分離。

 

α亞單位內在的GTP酶活性促使GTP水解為GDP，激活效應機制，從而恢復原來靜息狀態（圖2-15）。

 

GS激活腺苷酸環化酶（AC），使cAMP增加。

 

Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC），調節Ca2 、K 等離子通道。

 

對鳥苷酸環化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導多種效應。

 

近來發現G-蛋白還介導激活磷脂酶A2（PLA2）而產生花生四烯酸（AA），后者是各種前列腺素及白三烯的前體。

 

圖2-14第二信使系統示意圖2.環磷腺苷（cAMP）cAMP是ATP經AC作用的產物。

 

β受體、D1受體、H2受體等激動藥通過GS作用使AC活化，ATP水解而使細胞內cAMP增加。

 

α受體、D2受體、MACh受體、阿片受體等激動藥通過Gi作用抑制AC，細胞內cAMP減少。

 

cAMP受磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)水解為5’AMP后滅活。

 

茶堿抑制PDE而使胞內cAMP增多。

 

cAMP能激活蛋白激酶a（PKA）而使胞內許多蛋白酶磷酸化（ATP提供磷酸基）而活化，例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而產生能量。

 

鈣離子通道磷酸化后激活，鈣離子內流而使神經、心肌、平滑肌等興奮。

 

圖2-15G-蛋白作用示意圖3．環磷鳥苷（cGMP）cGMP是GTP經鳥苷酸環化酶（GC）作用的產物，也受PDE滅活。

 

cGMP作用與cAMP相反，使心臟抑制、血管舒張、腸腺分泌等。

 

CGMP可以獨立作用而不受cGMP制約。

 

cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應。

 

4．肌醇磷脂(phosphatidylinositol)細胞膜肌醇磷脂的水解是另一類重要的受體信息轉導系統。

 

α、H1、5-HT2、M1、M3等受體激動藥與其受體結合后通過G-蛋白介導激活磷脂酶C（PLC）PLC使4,5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解為二酰甘油（DAG）及1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。

 

DAG在細胞膜上激活蛋白激酶C（PKC），使許多靶蛋白磷酸化而產生效應，如腺體分泌，血小板聚集，中性粒細胞活化及細胞生長、代謝、分化等效應。

 

IP3能促進細胞內鈣池釋放Ca2 ，也有重要的生理意義。

 

5．鈣離子細胞內Ca2 濃度在1μmol/l以下，不到血漿Ca2 的0.1%，對細胞功能有著重要的調節作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細胞及血小板活化等。

 

細胞內Ca2 可從細胞外經細胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細胞內肌漿網等鈣池釋放，兩種途徑互相促進。

 

前者受膜電位、受體、G-蛋白，蛋白激酶A（PKA）等調控，后者受IP3作用而釋放。

 

細胞內Ca2 激活蛋白激酶C（PKC），與DAG有協同作用，共同促進其他信息傳遞蛋白及效應蛋白活化。

 

很多藥物通過對細胞內Ca2 影響而發揮其藥理效應，故對細胞內Ca2 調控及其作用機制近年來受到極大的重視。

 

受體的調節

 

受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而經常代謝轉換處于動態平衡狀態，其數量，親和力及效應力經常受到各種生理及藥理因素的影響。

 

連續用藥后藥效遞減是常見的現象，一般稱為耐受性(tolerance)、不應性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis)等。

 

由于受體原因而產生的耐受性稱為受體脫敏(receptordesensitization)。

 

N2-ACh受體在受激動藥連續作用后若干秒內發生脫敏現象，這是由于受體蛋白構象改變，鈉離子通道不再開放所致。

 

β-Adr受體脫敏時不能激活AC是因為受體與G-蛋白親和力降低，或由于cAMP上升后引起PDE負反饋增加所致。

 

具有酪氨酸激酶活性的受體可被細胞內吞(endocytosis)而數目減少，這一現象稱為受體數目的向下調節(downregulation)。

 

受體與不可逆拮抗藥結合后其后果等于失去一部分受體，如銀環蛇咬傷中毒時，N2-ACh受對激動藥脫敏。

 

與此相反，在連續應用拮抗藥后受體會向上調節(upregulation)，反應敏化。

 

例如長期應用β-Adr受體拮抗藥后，由于受體向上調節，突然停藥時會出現反跳反應。

 

引用：http://big5.wiki8.com/shouti_101985/