【醫學百科●復發性卵巢惡性腫瘤】

楊籍富

【醫學百科●復發性卵巢惡性腫瘤】

 

拼音

 

fùfāxìngluǎncháoèxìngzhǒngliú

 

疾病分類婦產科

 

疾病概述卵巢癌的發病率位居婦科腫瘤第三，但其死亡率卻居第一。

 

復發性卵巢惡性腫瘤的復發病因與遺傳、內外環境、治療方式等相關。

 

疾病描述卵巢癌的發病率位居婦科腫瘤第三，但其死亡率卻居第一。

 

由于卵巢上皮性癌診斷時已為晚期，予以規范性治療即行理想的腫瘤細胞減滅術并輔以鉑類或紫杉醇的聯合化療，使部分卵巢癌患者的預后有了極大的改善。

 

癥狀體征1.復發的部位絕大多數是在腹、盆腔及陰道殘端，少數轉移到肝、肺、腦、骨等。

 

2.自覺癥狀消瘦、食欲減少、腹脹、腹痛、排便異常等消化道癥狀，部分患者陰道出血。

 

3.腹膨脹，腸脹氣，可捫及腫塊，或有胸、腹腔積液，個別患者因腸道受侵,以便血就診，盆腔檢查最為重要。

 

尤其是肛診不能忽視，要仔細認真地檢查盆腔情況，有增厚結節或腫塊要詳細描述，特別是縮瘤術病灶殘存部位的重點檢查。

 

4.復發卵巢癌的分型卵巢癌復發人群的定義：為了臨床研究設計的方便，以及客觀評價不同單位的治療療效，建議將復發卵巢癌患者進行分類。

 

(1)復發性卵巢癌(可能對鉑類敏感)：初次采用以鉑類為基礎的化療并已獲得經臨床證實的緩解，停藥超過6個月才出現復發病灶，認為屬于化療敏感型患者。

 

(2)耐藥性卵巢癌：初次化療有效，但在完成化療后，相對較短的時間即6個月之內出現復發，應考慮為鉑類耐藥。

 

(3)持續性卵巢癌：是指已經完成初次化療并且明顯緩解，但存在殘余病灶的患者，譬如，CA125升高、二探病理檢查有鏡下病灶、CT檢查異常、體格檢查有陽性體征的病人。

 

(4)難治性卵巢癌：初次治療達不到部分緩解，包括治療中疾病穩定甚至不斷進展的患者，約占20%。

 

這類病人對二線治療的緩解率可能是最低的。

 

在眾多研究和臨床實踐中，常常把耐藥性、持續性、難治性病人歸為一組，與鉑類敏感的患者分開。

 

疾病病因復發性卵巢惡性腫瘤的復發病因與遺傳、內外環境、治療方式等相關。

 

影響卵巢癌復發的危險因素：1.臨床分期早期癌五年生存率明顯高于中、晚期癌，中、晚期患者1～2年內大部分復發。

 

2.病理類型漿液性癌、透明細胞癌較黏液性癌更易復發。

 

3.細胞分級細胞分級Ⅱ～Ⅲ級易復發，這可能與腫瘤細胞的分化程度決定細胞分裂速度、轉移能力等有關。

 

4.殘留病灶大小縮瘤術后殘留病灶超過2cm直徑易復發，且直接影響化療的敏感性。

 

5.術后化療方案選擇以非鉑類為基礎的化療者。

 

復發明顯高于鉑類化療者。

 

6.身體一般狀況較差、年齡偏大或有其他合并癥者。

 

7.化療耐藥近年來許多研究發現，卵巢組織中某些基因或抑癌基因的改變與復發有關，如p53基因突變、多藥耐藥基因蛋白P-gp的表達及C-erbB-2研究表明，它的高水平表達預示著更早、更多的復發。

 

病理生理卵巢惡性腫瘤的復發機制目前尚不明了，復發率仍較高。

 

卵巢癌的復發是所有婦科腫瘤專家面臨的嚴峻挑戰。

 

診斷檢查診斷：對卵巢癌復發的診斷應該做到定性、定位和分型，以根據不同的情況進行個體化治療。

 

可根據臨床表現、癥狀及以上檢查予以診斷。

 

實驗室檢查：1.腫瘤標志物檢查CA125是卵巢上皮性腫瘤比較敏感的腫瘤標記物，特別強調動態觀察有助于判斷，復發初期CA125升高不太顯著，有的有些波動。

 

2.影像學檢查超聲檢查的價值不是很高，其準確性僅為60%左右，CT、MRI檢查可以明確病灶位置、臟器受累情況及推測手術的可行性。

 

正電子發射斷層顯像技術(PET)提示盆、腹腔內異常高代謝病灶，經病理證實全部為卵巢癌復發，其陽性預測值為100%，而同期CA125的陽性預測值為88.9%，盆腹腔B超和CT檢查陽性預測值分別為11.1%和14.3%。

 

因此PET作為一種無創傷檢查手段，成像清晰、定位準確，敏感性、特異性高，可能成為早期診斷和定位卵巢上皮性癌復發的重要方法，為再次治療提供可靠的依據。

 

其他輔助檢查：腹腔鏡檢查、組織病理學檢查。

 

鑒別診斷注意與其他病因所致的消化道、泌尿道及婦科癥狀相鑒別。

 

治療方案1.治療目的總的原則是姑息而不是為了治愈。

 

盡管二次治療鉑類敏感的患者，可能觀察到無疾病進展期與總的生存時間延長，耐藥性卵巢癌患者對某些二線藥物也能夠產生暫時有意義的主觀或客觀緩解；

 

但是，再次治療并不具有真正的治愈價值。

 

生存質量是再次治療時最應該考慮的因素。

 

2.治療方案的選擇和制定應根據患者既往治療的反應性、完全緩解的時間間隔和是否符合臨床試驗的人選標準等因素，制定個體化治療方案。

 

首先必須了解初次手術情況、有無先期化療、術后化療、包括方案、途徑、療效與不良反應等，其中以停藥與復發之間的時間間隔最為重要。

 

間隔越長，再次治療出現緩解的機會越大。

 

時間間隔有助于制定二線的治療方案，其時間長短可能就起到判定化療敏感與否的替代性腫瘤標志物的作用，不容忽視。

 

可以這樣認為，有比較好的二線化療方案的選擇余地，才考慮能否再次手術。

 

相當一部分晚期復發病例化療敏感，停藥超過6個月尤其是2年以上才復發的患者，半數以上對化療有反應。

 

盡管在以鉑類為基礎的化療中，觀察到藥物耐藥與敏感兩者之間的差異，但是一般而言這些結果可外推到其他療法。

 

對大多數藥物而言，耐藥模式與藥物作用的機制是有差別的，而且聯合化療的耐藥并不意味著對方案中所有的藥物均耐藥。

 

因此，相當比例的鉑類耐藥病人，有可能對單獨使用紫杉醇或已證實對卵巢癌二線治療有一定作用的藥物起反應。

 

3.根據復發的類型制定治療策略(1)化療敏感型卵巢癌：對鉑類及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性。

 

一般認為，停鉑類化療的時間越長，再治療緩解的可能性越大；

 

初次治療后無病生存超過2年，重新治療緩解的可能性最大。

 

可選擇與一線化療相似的方案，包括順鉑、卡鉑、紫杉醇等；

 

也可選擇目前明確有效的二線化療藥物；

 

單藥或多藥聯合應用。

 

(2)持續性卵巢癌：晚期卵巢上皮癌不理想的腫瘤細胞減滅術后殘余灶較大，治療緩解的可能性也大，可認為是對化療有潛在性反應的持續性卵巢癌；

 

治療的重點在于最大限度地延長無進展的時間間隔，可以繼續使用已經產生療效的藥物，包括增加幾個療程的鉑類、單用紫杉醇、紫杉醇聯合用藥或者選擇已經證實為卵巢癌二線治療中顯效的藥物，理想的療程數尚未明了，能否改善長期的臨床療效也不清楚。

 

理想的腫瘤細胞減滅術后殘余灶較小，經系統化療依然存在小病灶或者鏡下病變，藥物耐藥的可能性大，重點應該在于發掘無交叉耐藥性的治療方案；

 

可以考慮增加藥物劑量強度，譬如，腹腔化療與骨髓或者自身干細胞移植支持的大劑量靜脈化療，最大限度地延長緩解和無進展的時間間隔。

 

(3)耐藥性/難治性卵巢癌：治療相當棘手，預后很差。

 

有限的資料提示，再次手術不能改善其生存率。

 

總的原則是，應該接受可以耐受的單藥治療；

 

或者鼓勵參與臨床試驗，以期發掘并評價新的有效抗癌藥物以及生物治療方法；

 

姑息放療或支持療法，尤其是對活動狀態差的患者。

 

鉑類治療中，疾病有進展或停藥后較短的時間內復發，可考慮用紫杉醇等非鉑類藥物。

 

復發性卵巢癌采用以鉑類為基礎的藥物重新治療也往往最終耐藥，而且由于血液與非血液系統毒性累積以及每況愈下的一般狀況，導致治療更加困難。

 

但是，對某些病例延長無鉑類使用的時間，獲得性耐藥有可能部分逆轉，為最終使用鉑類治療創造機會。

 

在未出現劑量限制的毒性或臨床證實的疾病進展之前，權衡患者總的生命質量和活動狀態之后，繼續原來方案的治療也許是合理的。

 

應該強調的是，選擇作用機制不同和副作用較小的藥物，在2～3個療程以后評價其緩解率。

 

在可以接受的毒性反應層面上獲得疾病穩定不變的療效，應認為已經達到較為滿意的臨床目的了。

 

4.復發性卵巢癌的手術治療手術對復發性卵巢癌的治療價值尚未確定，手術的指征和時機還存在一些爭論。

 

5.放療部分患者的復發病灶位于盆腔或陰道殘端，可考慮進行盆腔外照射和腔內照射，但腺癌對放射線的敏感性較差，僅能達到姑息的效果。

 

6.復發卵巢癌的二線化療藥物對順鉑敏感的復發性卵巢癌給予以順鉑為基礎的補救治療方案作為二線治療，取得了成功經驗。

 

對耐鉑類復發癌推薦的藥物很多，紫杉醇(泰素)自20世紀80年代末成為鉑類耐藥患者的二線治療藥物，其單藥治療的有效率為24%～33%，因其獨特的抗癌機制現已將紫杉醇(泰素)聯合卡鉑(鉑爾定)作為一線治療的金標準方案，使晚期卵巢癌患者降低了近30%的復發和死亡危險性。

 

其他可推薦的藥物如下：(1)拓撲替康(和美新)：是繼鉑類和紫杉醇之后，研究最為廣泛的治療復發卵巢癌的藥物。

 

一項隨機的三期臨床試驗表明，接受過以鉑類為基礎的一線化療的患者。

 

拓撲替康(和美新)的緩解率為20.5%，紫杉醇為14%。

 

另一項非隨機的二期研究認為，鉑類和紫杉醇治療失敗后，采用拓撲替康(和美新)其主觀緩解率為13.7%，而在鉑類敏感的復發性卵巢癌中為19%。

 

標準的5天療法在既往治療過的患者中骨髓抑制相當嚴重，80%出現Ⅳ度中性粒細胞減少，25%出現Ⅳ度血小板減少。

 

血液系統毒性常在第1個療程出現，減少用藥劑量以及使用細胞生長因子可以緩解，尚無證據表明毒性為累積性的。

 

口服制劑也在研究當中，初步顯示有較好的生物學利用度和相似的抗腫瘤效應。

 

(2)阿霉素脂質體：將多柔比星(阿霉素)包裹在聚乙二醇脂質體中，其藥效動力學發生顯著改變，表現為循環時間延長、分布容積減少。

 

理論上，脂質體可以通過腫瘤中常常見到的異常滲透血管外滲現象，向腫瘤局部輸送高劑量的多柔比星(阿霉素)。

 

患者可能出現與劑量有關的手足綜合征，特點是痛性紅腫、掉皮、間斷性水皰。

 

延長治療的時間間隔至4周和(或)減少劑量加以處理。

 

與游離的多柔比星(阿霉素)相比，心肌病變的風險降低。

 

(3)口服依托泊苷(足葉乙甙)：口服低劑量依托泊苷(足葉乙甙)21天，可獲得25%的客觀緩解率。

 

主要毒性為骨髓抑制，可以相當嚴重，患者應每周監測血象；

 

胃腸道反應包括惡心和黏膜炎。

 

有繼發性骨髓發育不良和急性白血病的風險，這種情況與劑量累積和治療的持續時間有關。

 

但是，在復發性卵巢癌的姑息治療中，其意義可能不大。

 

口服依托泊苷(足葉乙甙)具有明顯的使用方便的優點，僅僅需在開始每療程的治療之前，進行臨床評估。

 

(4)六甲蜜胺(六甲嘧胺)：在嚴格界定的難治性或耐藥性卵巢癌中，緩解率為10%。

 

口服方便，但惡心、嘔吐的發生率高。

 

每月需服藥14天，患者往往難以堅持，止吐藥可以減少胃腸道毒性。

 

(5)吉西他濱：緩解率為15%～20%。

 

連續用藥3周，800～1100mg/(m2·周)，點滴30min，休息1周。

 

主要的副作用為粒細胞減少癥、血小板減少癥、疲乏、肌肉酸痛、皮疹和發熱。

 

目前，單藥療法或者與順鉑的聯合化療是復發性卵巢癌的適宜選擇。

 

(6)異磷酰胺：在復發性卵巢癌中客觀緩解率為10%～20%，可出現嚴重的毒性，包括中性粒細胞減少癥、腎功能不全、出血性膀胱炎以及可逆性中樞神經系統功能障礙。

 

老年患者毒性反應的風險增加。

 

另外，需要多日給藥或24h靜脈點滴，不是很方便。

 

(7)長春瑞濱：對難治性或耐藥性卵巢癌，客觀緩解率為15%～30%。

 

用藥方案為25～30mg/(m2·周)和20mg/(m2·d)，連用3天，每3周重復1次。

 

主要毒性為中性粒細胞減少癥，可加重已由鉑類/紫杉醇引起的外周神經病變。

 

(8)紫杉醇：紫杉醇與鉑類的獲得性耐藥機制是不同的，即使紫杉醇也包括在一線治療方案中，并不是所有鉑類耐藥的病例均對紫杉醇耐藥。

 

三期隨機臨床試驗顯示，劑量為175mg/m2點滴3h的用藥方法，可以很好地用于復發性卵巢癌的治療。

 

還有資料表明，每周使用1次低劑量的紫杉醇(60～80mg/m2，點滴1h)，對治療紫杉醇耐藥性卵巢癌有較好的反應。

 

非累積性血液系統毒性和非血液系統毒性均較少見，包括脫發。

 

周療方法使用方便，毒性小，目前很受青睞。

 

(9)多西紫杉醇(泰索帝)：客觀的緩解率為20%～35%，單藥劑量為100mg/m2，每3周給藥1次。

 

主要毒性反應為中性粒細胞減少癥與伴有液體潴留的毛細血管滲漏綜合征，與劑量累積及療程數有關。

 

初步的資料提示，某些紫杉醇耐藥的患者有可能對多西紫杉醇(泰索帝)有反應。

 

(10)他莫昔芬(三苯氧胺)：對鉑類耐藥的卵巢癌中，他莫昔芬(三苯氧胺)有一定作用，客觀緩解率為15%。

 

優點是毒性小，易接受。

 

單純CA125升高而無其他復發征象者，使用他莫昔芬(三苯氧胺)可以讓醫生很好地去評價疾病進展的趨勢；

 

等待有較為明確的復發跡象時再重新開始抗癌治療。

 

此外，二線治療失敗或一般狀態不允許使用抗癌藥物者，他莫昔芬(三苯氧胺)可以作為一種靈活的治療策略。

 

7.什么時候開始治療復發性卵巢癌何時治療較為恰當，尚未定論。

 

有學者指出，單憑CA125升高就干預，可能太早；

 

而等到出現廣泛復發灶再治療，又可能太晚。

 

為了選擇適宜的治療時機，提出了三個適應證：①無論CA125是否上升，出現癥狀和臨床或影像學檢查有復發證據；

 

②無癥狀，CA125升高，臨床或影像學檢查提示復發灶大于2～3cm；

 

③出現癥狀，CA125升高，但臨床或影像學檢查無復發證據。

 

不管如何，姑息性治療的原則是要時刻牢記的，否則就會因為過于迷信新藥、迷信手術，而嚴重影響患者的生存質量。

 

卵巢癌二線治療的二期試驗中極少去正式評價生存質量，經常是想當然地認為腫瘤的客觀縮小與癥狀的改善有關。

 

在未來的臨床試驗中，重視復發卵巢癌患者生存質量的研究是有積極意義的。

 

并發癥多數并發腸梗阻及在腹腔、盆腔臟器表面廣泛種植浸潤。

 

預后及預防預后：有學者曾報道31例復發癌中18例切除復發灶，術后給予聯合化療，5年生存率為27.3%。

 

Eisenkop等2000年研究二次腫瘤細胞減滅術對復發性上皮性卵巢癌患者的應用，對首次治療后二次腫瘤細胞減滅術前無瘤生存時間＞6個月的106例進行分析。

 

其中87例(82.1%)在二次腫瘤細胞減滅術時清除了所有可見病灶。

 

在第2次手術前應用挽救性化療中64.3%的患者能達到完全腫瘤細胞減滅術，而93.8%的未行挽救性化療的患者不能進行完全的腫瘤細胞減滅術。

 

確診復發后的中位生存時間為35.9個月，5年生存率為28%，影響生存率的因素：二次術前是否應用挽救性化療；

 

無瘤生存時間的長短；

 

最大復發病灶的大小，以及是否進行了完全的腫瘤細胞減滅術。

 

結論：對于大多數復發的上皮性卵巢癌患者可進行完全的腫瘤細胞減滅術，并在挽救化療前行二次腫瘤細胞減滅術，可最大限度地改善生存率。

 

預防：定期篩查、早發現、早治療、做好隨訪。

 

應縮短CA125的復測時間，提高警惕性，如有CA125進行性升高，盡管不太顯著，臨床應予干預，做進一步檢查。

 

多數患者因病程時間長對疾病變化有所了解，因此對腫瘤標記物尤其敏感，嚴重影響情緒，但CA125既有假陽性可能(如炎癥)，也有假陰性，因此臨床醫師的解釋顯得極為重要。

 

流行病學卵巢癌總的治療有效率為70%～80%。

 

然而經病理學證實完全有效者，復發率仍為40%～60%。

 

特別提示長春瑞濱,吉西他濱,依托泊苷,多柔比星,順鉑,卡鉑,紫杉醇

 

引用：http://big5.wiki8.com/fufaxingluanchaoexingzhongliu_39432/