【醫學百科●腫瘤壞死因子】

楊籍富

【醫學百科●腫瘤壞死因子】

 

拼音

 

zhǒngliúhuàisǐyīnzǐ

 

英文參考

 

tumornecrosisfactor;TNF

 

概述

 

腫瘤壞死因子（TNF）是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子，根據其來源和結構分為兩種，即TNF-α和TNF-β.前者由單核巨噬細胞產生；

 

后者由活化的T細胞產生，又名淋巴毒素（lymphotoxin）。

 

TNF除有殺腫瘤細胞作用外，還可引起發熱和炎癥反應，大劑量TNF-α可引起惡液質，呈進行性消瘦，因而TNF-α又稱惡液質素（cachectin）。

 

腫瘤壞死因子的性質及類型

 

人TNF有兩種分子形式，一種稱為TNFα，另一種稱為TNFβ。

 

TNFα由細菌脂多糖活化的單核－巨噬細胞產生，可引起腫瘤組織出血壞死，也稱惡病質素（cachectin）；

 

TNFβ由抗原或絲裂原刺激的淋巴細胞產生，具有腫瘤殺傷及免疫調節功能，又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。

 

盡管兩型TNF有不同的細胞來源，DNA水平上也僅有28％的核苷酸序列同源，但兩者結合于相同的膜受體，并且具有非常相似的生物學功能。

 

人TNFα和β的基因均位于第6號染色體。

 

成熟TNFα的分子量約17kD，而TNFβ略呈異質性，為2025kD。

 

TNF受體存在于幾乎所有的有核細胞表面，目前已發現兩種TNF受體（TNFRⅠ和TNFRⅡ）。

 

TNFRⅡ的親和力比較強，TNFRⅠ的親和力相對弱一些。

 

兩者與TNF結合后產生的效應有所不同，TNFRⅠ主要增強細胞毒細胞的活性和促進成纖維細胞生長，擊TNFRⅡ主要是增進T細胞增殖。

 

腫瘤壞死因子的生物效應

 

最初對TNF功能的認識僅限于對腫瘤的特異性殺傷作用，后來發現TNF也具有免疫調節作用，而且參與某些炎癥反應的過程。

 

TNF的生物活性與IL-1十分相似，只是TNF的毒性較大，更易引起血管阻塞，抗腫瘤作用更強。

 

低濃度的TNFα主要在局部發揮作用，高濃度的TNFα可以進入血流，引起全身性反應。

 

近來的研究表明人和小鼠TNFα和β的基因都與MHC基因緊密連鎖，暗示其可能參與免疫調節基因的表達調控。

 

1．抗腫瘤及抑瘤作用TNF對多種腫瘤細胞均有殺傷或抑制作用，敏感性因腫瘤細胞類型而異。

 

TNF抗瘤機制尚不完全清楚，可能包括①通過TNF受體介導的直接效應；

 

②誘導組織內凝血活性，導致病理性凝血，阻斷進入瘤區的血流；

 

③誘導腫瘤局部的炎癥反應及血管改變；

 

④介導多種細胞的殺瘤性效應，如自然細胞毒細胞（NC）、殺瘤性單核－巨噬細胞等。

 

2．抗病毒作用TNF呈劑量依賴性地抑制病毒介導的細胞病變的發展，對RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。

 

TNF的抗病毒活性與抗瘤活性一樣沒有明顯的種屬特異性，抗病毒的機制不是通過誘導干擾素的間接作用，與TNF的細胞毒性也無直接關系。

 

除誘導未感染細胞有抗病毒能力之外，TNF也可選擇性殺傷病毒感染的細胞。

 

現還證實，多種病毒、polyⅠ:C等也可刺激TNF的產生。

 

3．免疫調節作用TNF能夠增強T細胞產生以IL-2為主的淋巴因子，提高IL-2R的表達水平，從而促進T細胞的增殖；

 

還能促進B細胞增殖、分化和產生抗體。

 

此外，TNF能誘導單核－巨噬細胞系統的前體細胞分化，增加其吞噬能力和氧化代謝水平，擴大單核－巨噬細胞對腫瘤的ADCC效應，提高巨噬細胞的抗原遞呈能力；

 

TNF可增加某些細胞的MHCⅠ類分子的表達，協同IFNγ誘導MHCⅡ類分子的表達；

 

近來還發現TNF可促進骨髓基質細胞和巨噬細胞產生CSF，特別是GM-CSF，可促使骨髓釋放中性粒細胞和巨噬細胞。

 

4．誘發炎癥反應TNF有中性粒細胞和單核細胞趨化作用，并使之活化和脫顆粒，釋放炎癥介質。

 

TNF作用于血管內皮細胞，一方面提高粘附分子的表達水平，促進對中性粒細胞的粘附作用；

 

一方面誘使血管內細胞產生其它炎癥介質，如PG、IL-6和IL-8等，與白細胞產生的介質共同引起局部的炎癥反應；

 

活化的血管內皮細胞還可釋放凝血第三因子，啟動凝血過程，引起小血管阻塞，造成局部組織（如腫瘤組織）血液供給中斷和出血壞死，這是TNF得以被發現的主要特征。

 

細菌內毒素休克時發生的彌漫性血管凝血（DIC）即是由于大量的TNF產生和釋放人血所致。

 

此外，TNF還可誘導肝細胞合成急性期反應蛋白，是IL-1之外又一個急性期反應的強力誘導劑。

 

5．對結締組織的作用TNF可刺激成骨細胞內的堿性磷酸酶活性，誘導成骨細胞吸收骨質、促進軟骨細胞進行軟骨更新，抑制新骨形成。

 

TNF還能刺激成纖維細胞和滑膜細胞的增生，引起關節組織的纖維化和增厚。

 

腫瘤壞死因子的應用研究

 

由于TNF的抗腫瘤作用和多種免疫調節功能，TNF療法的臨床研究已在許多國家開展。

 

動物實驗和臨床實驗均表明，TNF對某些腫瘤具有明顯的抑制作用；

 

但是由于副作用較大，為TNF的臨床應用造成困難。

 

TNF的副作用包括發熱、頭痛、惡心、嘔吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；

 

高劑量時可導致休克、腎功能不全和DIC形成等。

 

建立合理的用藥方案及治療措施，可望降低用量，減輕副作用，達到最佳治療效果。

 

靜脈注射rhTNF可使部分腫瘤縮小，但是副作用大，人體很難耐受。

 

瘤內注射可在局部出現壞死，且副作用較輕，對某些腫瘤的治療效果優于靜脈注射。

 

已報告的有效病例包括腎癌、胃癌、肝癌等，并使轉移性大腸癌腹水減少。

 

鑒于TNF可直接殺傷瘤細胞而有損傷正常細胞，比化療藥物毒性小，rhTNF可望較其他細胞因子更快地大量應用于臨床。

 

單獨使用TNF用量大，不容易獲得好的效果，患者常因不能耐受其副作用而中止用藥。

 

將其它具有腫瘤抑制作用的細胞因子（如IL-2、IFN等）或某些抗腫瘤藥物與TNF聯合應用，既可減少各種藥物的用量、降低毒副作用，又可提高療效，不失為腫瘤治療的一種可行方法。

 

此外，由于TNF對肺癌的殺傷能力有明顯的溫度依賴性，在40℃條件下殺瘤活性最強，因此結合溫熱療法可能有助于降低TNF用量，增加療效。

 

腫瘤壞死因子藥品說明書適應癥適用于多種晚期腫瘤，尤其是失去手術機會，或對放療、化療不敏感的腫瘤，對腎癌、胃癌、肝癌等的治療已進入臨床試用階段。

 

血漿半衰期為３０～６０分鐘。

 

本品可與干擾素或其他抗癌藥物聯合應用。

 

ＴＮＦ加干擾素效力增大５０～４０００倍。

 

用量用法局部注射（胸腹腔內注射、瘤內注射、導管內給藥）：５０萬Ｕ／次，１次／日，４日為１療程或２周為１療程。

 

也可與免疫活性太聯合給藥，５０萬Ｕ／次，１次／日，連用４日，同時每日肌注免疫活性太１０～２０ｍｇ，用藥１２日后停用２日，２周為１療程，可重復使用。

 

注意事項可有頭痛、發熱、發冷、寒戰、脫發、低血壓等。

 

用藥前后給予消炎痛、去炎可的松等，可減輕或控制不良反應。

 

與化療藥物聯合使用時，腫瘤壞死因數和化療藥劑量均可減半。

 

規格針劑：１０ｍｇ

 

引用：http://big5.wiki8.com/zhongliuhuaisiyinzi_34131/